晚期大肠癌一线治疗PPT课件.ppt

晚期大肠癌一线规范化治疗,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后,中国恶性肿瘤发病与死亡(2010),AnnTranslMed2014;2(7):61.,5,全球结直肠癌发病率状况,结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万,GLOBOCAN2012,男性结直肠癌年龄标准化发病率（每10万人）,全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势,1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行,根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32，而北美为61。显而易见，我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,目标导向下的个体化治疗,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,初始可切除肝转移的治疗策略:新辅助化疗vs直接手术？,优点体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性早期控制微小转移使切除更容易、更彻底部分短期内快速进展者免于手术之苦,缺点化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会化疗毒性增加手术和并发症风险过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”“不可切除”,新辅助治疗,新辅助化疗方案选择的基本原则,有效性：对晚期肠癌有效的方案均可（联合）不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合安全性：个体化裁量不主张三药联合或联合靶向，毒性增加,NewEPOC研究显示:西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益,Bridgewater,etal.ESMO2014.Abstract542P,随机、III期、多中心、开放研究.主要终点：PFS结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFS,RAS全野生型人群的PFS,化疗基础上增加西妥昔单抗后，中位PFS从24.5个月缩短至14.3个月HR1.5495%CI(0.902.59)p=0.118,0,20,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,40,30,10,PFS,单纯化疗(n=50),化疗+西妥昔单抗(n=67),时间(月),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,12,24,36,48,60,时间(月),PFS,化疗组(n=116)：中位20.5个月西妥昔单抗组(n=117)：中位14.1个月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030,KRAS野生型人群的PFS（ITT）,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,初始不可切除肝转移的治疗策略：转化治疗or姑息治疗？,对mCRC有效的全身治疗方案均可用于转化性治疗,靶向药物BEV、C-225PanitumumabAflibercept,OXA,CPT-11,5-FUCAPE,FOLFOXXELOXFLOX,FOLFIRIIFLXELIRI,两药方案2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗,CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美国东部肿瘤协作组,CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.,XELOX化疗后完全切除率11.4%,显著延长生存期,7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除,中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,神经病变,恶心呕吐,口腔黏膜炎,腹泻,XELOX方案安全性良好,奥沙利铂/伊立替康方案转化性化疗后转移瘤的手术切除率,(K)RASWT：化疗西妥昔单抗的临床研究,ITT：化疗贝伐珠单抗的临床研究,三药化疗方案-有效性？,#所有病例；*仅有肝转移者,三药方案的安全性：毒性较大!,诱导治疗期,维持治疗期,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会者：姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,奥沙利铂/伊立替康为主方案:疗效相似,V308研究显示:FOLFOX/FOLFIRI互为二线,疗效相似,TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237,OS,30,2组：ESMO指南推荐,31,NCCN指南推荐：组2晚期结直肠癌一线化疗以5-Fu/卡培他滨为基础的联合方案,XELOX/FOLFOX靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A）FOLFIRI靶向药物（2A）FOLFOXIRI靶向药物（2A）,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.,NO16966:FOLFOX与XELOX有何区别？,CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64,FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；813例事件),PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1,OSXELOX方案与FOLFOX相当2,NO16966：XELOXvsFOLFOXXELOX在血液学方面的安全性更好,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64,回顾性研究显示：XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX,A.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.,P=0.002,P=0.525,两种靶向药物的比较:C225vsAVASTINFIRE-3研究:西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者OS？,总缓解率(%),西妥昔单抗,贝伐珠单抗,p=0.18OR=1.18(95%CI0.851.64),治疗分组,KRAS-WT患者*的ORR研究者评估,*在EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WTmCRC患者CI=置信区间;HR=风险比;OR=比值比;PFS=无进展生存期Heinemann,etal.LancetOncol2014,0,OS估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,KRAS-WT患者*的OS,28.7,25.0,HR=0.77(95%CI:0.620.96)Log-rankp=0.017,0.25,0.50,KRAS-WT患者*的PFS研究者评估,1.0,0.75,0,HR=1.06(95%CI:0.881.26)p=0.547,10.0,10.3,PFS估计值,时间(月),12,24,36,48,60,72,两种靶向药物的比较C225vsAVASTINCALGB/SWOG80405:主要研究终点OS并无差异*,0,时间(月),12,24,36,48,60,72,84,OS估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,29.0(95%CI:25.731.2),29.9(95%CI:27.032.9),HR=0.925(0.781.09)p=0.34,*ITT人群=KRASWTmCRC患者。在EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WTmCRC患者Venook,etal.ASCO2014,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,目标导向下的个体化治疗,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,3组：ESMO指南推荐,41,NCCN指南推荐:不适合强烈化疗的mCRC患者，一线化疗可使用单药方案,如何使不可切除的mCRC患者有更长生存获益？,VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group2,疾病控制/低毒,无症状,Group3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group1,治疗强度,Group0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,治疗模式：维持治疗价值联合化疗至进展氟尿嘧啶/或靶向维持至进展,1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10,目录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后,（GERCOR多国多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9,随机入组220例,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,V308经典研究：贡献与遗憾,主要终点：无进展生存时间次要重点：OS、PFS、ORR、安全性,不能回避的二线疗效结果,V308试验是成就指南推荐内容的经典研究,TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9,EPIC研究:奥沙利铂失败后二线治疗,Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648,奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC*,Abstract#40032007ASCOannualmeeting,FOLFIRI,FOLFOX6,直到进展,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,随机,V308试验,两个随机试验的间接比较：EPICvsV308,Irinotecan350mg/m2Q3wks*n=650,TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9,FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含5-FU是否有用？,V308和EPIC研究提示,FOLFOX失败后保留5FU缺乏循证医学依据,1、辅助化疗一线FOLFOX方案，结束后6个月内出现复发转移(近期复发)，方案选择-保留5FU？2、5FU心脏毒性日益关注，方案选择？3、替代药物：口服FU类药物、曲赛类药物、其他？,同样需回答的问题：5FU替代方案？,值得关注的研究信息,一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0,PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083,PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748,一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,复发转移的大肠癌n=216,随机,雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重复,亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重复5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重复,主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,客观有效率,p=0.0400,p=0.3368,p=0.0448,初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果。不完全交叉耐药!,PFS较对照组延长,mPFSp=0.0427,CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12,FOLFOX4vsTOMOX一线治疗晚期结直肠癌:II期临床研究,注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。,36.3,45.6%,OS相近，耐受性良好,CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12g,分析了一线含有雷替曲赛方案(TOMOX)和(TOMIRI)的疗效。20012012年间共735例。总有效率40%；forTOMOX和TOMIRI分别为43.9%和34.1%。OS、PFS分别为14.6个月和6.7个月。结论：TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一线方案，尤其5-FU心脏毒性禁忌的患者优先考虑。,5-Fu引起的严重和致死性心脏毒性,致命,严重,室性/室上性心动过速,心肌梗死,心源性休克,猝死,充血性心率衰竭,QT期延长,心绞痛,心律失常,心肌心包炎,JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcardiotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:48793,SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191202.,5FU致死性心脏毒性发生比例,KosmasC,KallistratosMS,KopteridesP,etal.JCancerResClinOncol.2008Jan;134(1):75-82,持续给药心脏毒性发生率为快速推注的3-6倍,Australasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudyaninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP),背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使