靶向药物的不良反应及处理

.,靶向治疗的不良反应及处理,.,1.皮肤不良反应,不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡，导致白细胞聚集并引起组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。,.,皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%40%。ckit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接受ckit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化。有ckit活性的MTKIs如舒尼替尼，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。,.,EGFRTKIs相关皮肤毒性反应,.,分级,中国专家组推荐在NCICTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。,.,预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结,.,EGFRTKIs治疗相关性皮疹的临床意义,EGFRTKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFRTKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及23度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p0.05）。随后两项期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P0.001;HR:0.29,P0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)明显相关（P0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。,.,12.可逆性后脑白质病综合征,可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂的一种少见（1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异，包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用VEGF抑制剂，并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经系统后遗效应。因此，早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键。,.,13.间质性肺炎（ILD）,ILD是EGFRTKIs致命性的不良反应，EGFRTKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。在吉非替尼的III期临床研究中，ILD的发生率为0.471.14%。美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；在日本病人中，ILD发生率为2%左右，而美国患者中为0.3%。根据2004年9月阿斯利康安全性资料（III期临床和EAP资料），在185,000多例患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率为0.8%；日本人ILD发生率远高于其它人种（1.6%vs0.3%）。这些资料得到ISEL试验的证实，日本人ILD的发生率3-4%，而其它人种为1%。吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关，在INTACT1和INTACT2两个研究中，吉非替尼250mg组ILD发生率为1.14%,500mg组也为1.14%,两组ILD发生率完全一致。,.,危险因素,.,处理,目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗。当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素。支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液。EGFRTKIs相关性ILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经