发育生物学——胚胎发育的信号传导途径ppt课件

发育中的信号传导,细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞，并使之产生相应的反应。,CELLCOMMUNICATION,细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用。细胞本身的分化命运也受到周围细胞的影响。信号传导是细胞间通讯的主要形式。,CELLCOMMUNICATION,信号传导：由信号细胞产生信号分子(signalingmolecular),诱导靶细胞(targetcell)发生某种效应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导(signaltransduction),信号传导,Embryogenesisiscontrolledbysurprisinglyfewsignaltransductionpathways:,TGF/BMPSerine/ThreoninekinasereceptorsReceptorTyrosinekinasessuchasFGF,EGF,IGF,InsulinWntsSonicHedgehogNotchNuclearhormonereceptors,Onlyafewsignalingpathwayspatterntheembryo,buttherearehundredsofdifferentiatedcelltypesinthehumanbody.Thesamesignalscantriggerdifferenttypesofcelldifferentiationresponsesincellsofdifferentdevelopmentalhistory.,Fig.9,信号传导,信号分子信号分子：化学分子与受体结合传递信息化学本质：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇的衍生物等。,信号传导的基本过程,信号传导的基本过程,受体与信号的接收受体：是一种能识别和选择性的结合某种配体的大分子物质，多为糖蛋白。特异性（结合特异性和效应特异性）、饱和性、高度亲合力,信号传导的基本过程,受体的分类细胞内受体细胞表面受体,类固醇激素受体,信号传导的基本过程,第二信使与信号转导胞外的化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面的受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。胞内的5种最重要的第二信使：cAMPcGMPCa2+二酰基甘油（DAG）肌醇三磷酸（IP3）,信号传导,Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment,Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment,Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment,Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment,TGF(TransformingGrowthFactor)：分泌性的信号分子.30多个成员，可分为TGF、BMP(BoneMorphogeneticProteins)、Activin等亚类。早期发育中起关键作用：-TGF1,2,3,5参与基质形成和细胞分裂调节；-BMP因子在脊椎动物及果蝇的胚胎背-腹轴图式形成过程中具有重要作用；-Nodal(BMP因子亚类)脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左-右轴的建立过程中起关键作用。,TGF-b信号传导途径,TGFSuperfamily,TGFSuperfamily,TGF-b信号传导途径,受体具有丝氨酸/苏氨酸活性，I型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区域(GS区域)配体结合II型受体后，TbR-II会磷酸化I型的GS区域使其活化。,TGF-b信号传导途径,TGF-b信号传导途径,TGF-b信号传导途径,Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction,Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction,TheWntsignalingpathway,wnt基因家族编码一类分泌性的信号分子.果蝇:wingless早期胚胎发育中重要功能：-脊椎动物胚胎体轴的建立和分化；-果蝇的分节等,Wnt/-catenin途径,经典Wnt途径(Canonical);-catenin:转录效应因子，果蝇中：Armadillo,Wnt受体Frizzled(Fz)，7次跨膜蛋白，其N端膜外区域富含Cys的区域，是与Wnt配体结合的区域。Wnt/-catenin信号的活化还需辅助受体LRP5/6(果蝇中的同源蛋白为Arrow),Wnt/-catenin途径,Wnt信号未激活时：-catenin与GSK3、APC和Axin组成蛋白复合体，-catenin被GSK磷酸化，通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解。,Ubiquitindegradation,Wnt/-catenin途径,Wnt与Fz/LRP6结合后，诱导Axin与LRP6膜内部分结合，使原蛋白复合体解聚。同时Fz可通过Dishevelled(Dsh)抑制GSK3的活性，-catenin不被降解，进入核内与T-细胞因子(TCF)家族的转录因子一起激活靶基因(如xnr3等)的转录。,TheWntsignalingpathway,Ubiquitindegradation,Wnt/-catenin途径,Wnt/-catenin途径,Inadultcells,ifthegeneforAPCor-cateninismutatedsuchthattheycannotbindtogether,-cateninisconstitutivelyallowedintothenucleus,causingittoactivatecertaincelldivisiongenesandinitiatetumors。,TheWntsignalingpathway,平面细胞极性途径：细胞骨架的调节。通过G蛋白引起胞内钙离子的释放。,Hedgehog(Hh)家族是一类分泌性的信号分子.胚胎发育中重要功能：-脊椎动物的sonichedgehog(Shh)参与神经系统的背-腹轴图式形成及肢的发育；Indianhedgehog(Ihh)参与骨骼的发育。-果蝇的体节形成等,TheHedgehogsignalingpathway,SonichedgehogGeneExpressionShownbyInSituHybridizationintheChick,Hedgehogsignalingpathway,Hh受体Patched(Ptc,12次跨膜蛋白)，会抑制另一个7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)的活性。Cubitusinterruptus(Ci):转录效应因子(其脊椎动物中的同源蛋白是Gli)无Hh配体时，Smo没有活性，Ci蛋白与Cos2、Fused(Fu)和SuppressorofFusedSu(Fu)形成复合体结合于微管上。Ci进而被PKA磷酸化并Slimb依赖性地被蛋白酶分解，其分解产物是一种转录抑制因子，入核抑制Hh靶基因的转录。,Hedgehogsignalingpathway,当Hh与Ptc结合时，对Smo的抑制作用解除，Smo活化会促进Cos2/Fu/Su(Fu)复合体磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制PKA/Slimb活性，从而抑制Ci的裂解。完整的Ci入核结合转录激活辅助因子CBP,激活相应Hh靶基因的表达。,TheHedgehogsigalingpathway,Hedgehog信号传导途径,Notch是一个很大的单跨膜受体蛋白(2500氨基酸)，其配体统称为DSL配体。Notch信号只能作用于相邻细胞之间。胚胎发育中重要功能：-神经细胞的分化；-脊椎动物体节的发育等,TheNotchsignalingpathway,TheNotchsignalingpathway,Notch信号通过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后，Notch通过两次断裂形成游离的Notch细胞内区域(Notchintracellulardomain,NICD),NICD入核后与CSL家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。,Notch/Delta信号传导途径,大多数生长因子(如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等)的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase,RTK)家族，单跨膜蛋白，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性。胚胎早期发育中重要功能：-神经系统图式形成，肢的发育；-脊椎动物体节的形成等,TheRTKsignalingpathway,RTK主要激活MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信号传导途径:一系列激酶介导的级联磷酸化反应。Itismainlycomposedof3subtypesofkinases:ERK,JNKandp38.MAPKsignaltransductionisastrictlyregulatedcascade:SpecificMAPKisactivatedbyspecificMAPKKwhichisactivatedbyspecificMAPKKKfollowingcertaincellularstimuliorstress.Thepathwayactivationwillleadtodifferentbiologicalconsequences.Deregulationofthispathwayhasbeenfoundinmanytypesofcancers.,MAPKSignalingCascades,FGFExpressionandSignaling,酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸的区域。,TheRTKsignalingpathway,接头蛋白含SH2结构域，可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基,RTKsignalingpathway,配体结合后，受体自身磷酸化，接头蛋白、GNRP使RAS结合GTP活化，GAP则抑制RAS活性。系列磷酸化，ERK入核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。,RTKsignalingpathway,有些RTK(如FGF受体）可激活蛋白激酶C途径,一些生长因子(如干扰素等)及部分RTK可激活STAT途径。在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用。,TheJAK-STATsignalingpathway,配体结合后，受体二聚体化，使得与膜受体结合的两个JAK分子相互接近而发生磷酸化，进一步磷酸化STAT,入核并调节转录活性。,Stat信号传导途径,TheRAsignalingpathway,视黄酸(retinoicacid,RA)是一类小分子脂溶性信号分子，可自由通过细胞膜和核膜.其受体主要在细胞核中。胚胎发育中重要功能：-脊椎动物神经系统前-后轴的图式形成及肢的再生。,RetinoicacidreceptorisaDNA-bindingproteinthatworksasaligand-activatedtranscriptionfactor.Manyhydrophobichormonereceptorsworkinthisway.Nuclearreceptorsworkverydifferentlyfromcellsurfacereceptors.,(RA),RA,Fig.22,(RA),RA,Fig.22,无配体时，RA会结合一类转录抑制因子，抑制靶基因的转录。当RA受体与配体结合时，其构象发生改变，会转而结合一类转录激活蛋白，激活靶基因的表达。,RARE,Hoxcomplexeshavearetinoicacidreceptorresponseelement(RARE)intheDNAbeforeparalogue1.ThisDNAenhancerelementcontrolsexpressionofmanygenesinthecomplex.Inretinoicacidteratogenesis,Hoxgeneexpressionbordersmoveintomoreanteriorregions.,Fig.23,Signaltransductionacrosstheplasmamembranecancauseacascadeofeventsthatamplifythesignalanddistributeittoinfluenceseveralcellprocessesinparallel.,信号活性的调控,信号活性的调控,对配体活性的调节：有些配体合成后要经过加工或修饰才有功能。如Hh蛋白在成熟过程中被棕榈酰化等。有些配体还存在分泌型或膜结合型的结合因子，如Hip是一种跨膜的Hh结合蛋白，可与Patched竞争Hh并抑制其活性，调节相应信号途径在胚胎中的区域性活化具有重要作用。,信号活性的调控,对受体活性的调节：Wnt辅助受体LRP5/6的正确折叠需要分子伴侣Mesd分子的作用。Nodal途径的活化需要辅助受体Cripto的功能。,信号活性的调控,对信号途径中转录效应因子活性的调节：常见的信号活性调控机制，对转录效应因子的浓度或稳定性的调节。泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasomepathway)参与了多种效应因子如：Wnt途径中的-catenin,Hh途径中的Ci，TGF途径中的Smad，Notch途径中的NICD等。或者抑制其向核内的转运，如MAPK可磷酸化Smad，抑制其转运。,信号活性的调控,信号活性的负反馈调节：一个信号途径的活化会激活相应信号途径的负调控因子的表达