临床科研设计与统计学方法(自己的)

LYDMMVII,临床试验设计DesignofClinicTrial,彭玲珑,2.3临床试验分期,Phase0微剂量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受与代谢PhaseIIRCT，20-300疗效与安全性IIA评价需要的剂量IIB评价某种剂量的功效PhaseIIIRCT，多中心试验300-3000PhaseIV上市后监测试验：药物警戒,2,临床试验（clinicaltrail）定义,以人（主要是患者）为对象的一种前瞻性、干预性研究，用以评价某种或几种干预对人体所产生的效应（有效性和安全性）。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,横断面研究,合格研究对象,暴露于某因素+不患病,不暴露于某因素+不患病,暴露于某因素+患病,不暴露于某因素+患病,.,病例对照研究,合格研究对象,患病，暴露于某因素,对照样本,患病，不暴露于某因素,某患病人群,不患病，暴露于某因素,不患病，不暴露于某因素,.,队列研究,合格研究对象,甲组：暴露于某种因素,阴性结局,阴性结局,阳性结局,乙组：不暴露于某种因素,阳性结局,.,临床试验,研究对象（病人）,实验组(干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,临床试验设计,一、基本要素二、基本原则三、设计类型四、统计分析五、样本含量六、偏倚控制,一、实验研究的基本要素,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,处理因素(studyfactor，treatment),例：药剂、手术方法抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化,试验对象,1.受试对象的标准入选标准（eligibilitycriteria）纳入标准（inclusioncriteria）排除标准（exclusioncriteria）2.受试对象的控制（1）一致性(同质)：人年龄、性别、病情、病程等（2）总体；目标总体；受试对象,病例入选标准（例）,从总体中选择具有代表性的类风湿关节炎患者年龄1865岁；（年龄；性别）确诊为类风湿性关节炎；（诊断）无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；（严重程度）病人已签署知情同意书；（知情同意）入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；（特殊要求）,排除标准（例）,患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；（特殊要求：疾病类型、严重程度、诊断）患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者（不具有法律能力或法律能力受到限制）对本品过敏或不耐受者（试验药物禁忌症、过敏）妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；（妊娠或哺乳病人）最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,6.3退出试验的标准,病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出,选择评价指标的要点,效应指标要求,准确度(accuracy)或真实性(validity)观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。常用指标：灵敏度、特异度精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。常用指标：Kappa值、一致百分率,二、临床实验的基本原则,随机化对照重复盲法伦理,随机化的概念包括三个方面的内容：随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。顺序随机，即研究对象进行实验的先后顺序随机化。,二、临床实验的基本原则,随机化对照重复盲法伦理,随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。,准确度与精密度,二、临床实验的基本原则,随机化对照重复盲法伦理,分组原则严格的随机化分组两组的均衡性要好两组发现病例的方法、标准和措施应一致研究者对两组的重视程度应一致随机分组方法完全随机分组（简单随机）区组随机分组（分层随机）协变量-动态随机分组反应变量-动态随机分组,简单（完全）随机化,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,分层(stratified)随机化,分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等-均衡分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多分层随机化安排：各层做一张随机安排表，首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,分层随机化-区组随机化,不常用的随机化方法-动态随机化(Dynamicrandomization),定义：指在试验的过程中随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。用于样本量不是很大，需要考虑基线和预后因素缺点:分配过程复杂化;产生选择性偏倚,二、临床实验的基本原则,1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理,对等除研究因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。同步对照组与研究试验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的研究试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。,二、临床实验的基本原则,1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理,空白(blank)对照安慰剂(placebo)对照标准(standard)对照实验(experiment)对照自身对照其它：历史对照、文献对照,二、临床实验的基本原则,1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理,试验性治疗,传统治疗,安慰剂效应,自然转归,二、临床实验的基本原则,1.随机化2.对照3.重复4.盲法5.伦理,重复的作用,避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验本身的重复（重复试验保证试验结论的可靠性多个研究对象的重复(重复测量)避免个别误为普遍现象同一研究对象的重复(重复取样)提高测量精度,二、临床实验的基本原则,随机化对照重复盲法伦理,减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲,33,研究设计者,治疗收集分析人员,研究者,研究对象,单盲(singleblind),双盲(doubleblind),36,三盲(tripleblind),盲法(blinding),开放试验(opentrial),不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育,5.伦理,研究必须具有科学依据科学性原则公平选择研究对象公正与公益原则获得社区的知情同意知情同意原则对照组的选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题,这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。,有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果,三、实验设计类型,完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计重复测量设计,完全随机设计不考虑个体差异的影响，仅涉及一个处理因素，但可有两个或多个水平，两个水平时也称为成组设计。设计方法：将受试对象编号，按预先规定，利用随机排列表、随机数字表或随机函数产生的随机数字将受试对象随机分配到各组中。各处理组的样本例数可以相等，也可以不等，但相等时检验效率最高。,三、实验设计类型,完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计重复测量设计,预选对象,实验组,对照组,随机化,受试者,按纳入标准,-研究对象：将研究对象随机分到各组，或从不同的总体中随机抽取样本进行比较,三、实验设计类型,完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计重复测量设计,-优缺点：(1)设计与分析简单,易于实施；(2)只能安排单因素；(3)随机误差相对较大；(4)个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计,1.成组设计（一因素两水平）,【例】今测得12名正常人和15名病毒性肝炎患者血清转铁蛋白含量，结果如下：正常人265.4271.5284.6291.3254.8275.9281.7268.6264.1273.2270.8260.5病毒性肝炎患者235.9215.4251.8224.7228.3231.1253.0218.8233.8230.9240.7221.7256.9260.7224.4问：患者和健康人的转铁蛋白之间的差别是否有统计学意义?,2.单因素K水平设计（K3）,【例】研究单味中药对小白鼠细胞免疫机能的影响，把40只小白鼠随机分为四组，每组10只，雌雄各半，用药15d后，进行E-玫瑰结形成率测定，结果如下：对照组1410121613141210139党参组21241817221918232018黄芪组24202218172118221923淫羊藿组35273329314035302836试分析各组均数之间的差别有无统计学意义?若P等级计数假设检验的第I类错误的概率：小、n大；假设检验的第II类错误的概率：小、n大；个体的变异标准差：小、n小处理组之间的差别：小、n大：指标间的相关程度：相关大、n小各数例数的分配：均衡、n小,常见的样本量估计方法,样本均数与总体均数比较(或配对样本均数的比较)两组样本均数的比较多个样本均数的比较样本率与总体率的比较两组样本率的比较多个样本率的比较,样本均数与总体均数比较（或配对样本均数的比较）,两组样本均数比较,多个样本均数的比较,样本率与总体率的比较,两组样本率的比较,多个样本率的比较,六、偏倚与误差的控制,意义设计的重要任务之一是控制偏倚和误差，显示研究因素的作用。误差指实测值与真值之差随机误差由于各种偶然因素引起，对同一对象反复测量，每次测量结果仍会出现一些变化，这种误差称为随机测量误差。不可避免，有一定规律，常服从正态分布，统计方法可进行估计和推断。,六、偏倚与误差的控制非随机误差,非系统误差由于失误造成的误差系统误差由于试验过程中标准试剂未配好、仪器未校正好或由于疗效标准掌握偏紧或偏松、研究对象未选择好等原因，使得试验结果与真值间出现倾向性地偏大或偏小，这种误差称为系统误差。人为造成，力求避免，无法避免时应在试验中作相应的记录，估计其影响程度。,六、偏倚与偏倚的控制,系统误差又称为偏倚，主要包括：选择性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚,六、偏倚与偏倚的控制,选择性偏倚由于纳入研究对象的方法不正确而引起的偏倚，如纳入与排除标准不明确、选入两组或多组的观察对象的特征不同等；控制方法有：拟定正确的纳入与排除标准采用分层抽样或分层随机分组的方法正确设立对照组随机化原则,六、偏倚与偏倚的控制测量性偏倚,测量性偏倚在对研究对象进行观察或测量的实验过程中产生的偏倚，其原因有：沾染对照组的对象接受了实验组的处理；干扰实验组从试验以外接受了对试验有影响的药物或措施；依从性与非依从性失访实验中退出实验的观察对象检查与诊断结果不一致观察记录失误心理因素的干扰,六、偏倚与偏倚的控制测量性偏倚控制,盲法签定实验合同自始