第十章新药研发ppt课件

.,第十章,新药的研发,.,一、新药研发概述1、一般流程2、基本概念3、中药新药的分类4、生物制品的分类5、化学药物的分类二、临床前研究与IND三、临床研究与NDA四、新药的申报与审批五、怎样进行新药研发,.,一、新药研发概述新药的研究开发是一个系统工程。,新药开发过程是一个非常复杂的过程。现代药物的开发需要众多不同领域学科的专家（如生理学家、生物化学家、分子生物学家、有机化学家、毒物学家、药理学家、计算机专家和医生等）的通力合作。,.,.,（一）.新药研发的一般流程,以FDA为例：（美）食品及药物管理局（FoodandDrugAdministration）第一：研究人体的生理功能，研究疾病发病的过程，寻找可能有药效的化合物，做为新药的候选；第二：在试管和离体细胞上考察这种化合物的效果，有效的话进入下一步；第三：动物实验。需要两种或多种动物身上做实验。除了考察药物治疗效果，还要评估药物毒性，即多少用量是安全的。有的时候药有效也有毒，有时药没毒但是他的代谢产物有毒。如果在动物实验证明有效，且毒性小的话，可以进入下一步；第四：人体实验，分成1，2，3期。1期人体实验，短期小规模，20到100人，检查药物对人体有无急性毒副作用；2期人体实验，中期中规模，100到300人，考察新药是否有疗效；3期人体实验，长期大规模，1000到3000人，确认安全性、疗效，用药量。,.,.,新药研发分为四个阶段：发现和甄别、临床前研究、临床研究、新药申报及后续工作。发现和甄别包括基础研究和应用研究，发现和筛选药物来源。临床前研究包括为了确定药物安全性和有效性所作的实验和动物试验及其准备工作，并进行临床申报。临床研究包括I、II.期临床试验及其准备工作。新药申报及后续工作包括新药申报，以及由于SFDA对新药申报进行复查所要求做的额外工作。,SFDA（StateFoodandDrugAdministration）中国国家食品药品监督管理局,.,（二）、新药研究开发的基本概念,1、药品(pharmaceuticalproduct):指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量和注意事项的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、生化药品、放射性药品、血清疫苗血液制品和诊断药品等。2、新药(Newdrug):是指未曾在中国境内上市销售的药品。新药可以分为以下3种:中国未生产,国外也未生产的创新药物;国外已有生产但未在国内上市销售过的;对已上市产品再次创新(已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂)亦按新药管理。3、新药分类：中药chineseherbalmedicine,traditionalChinesemedicine化学药品chemicalpharmacon生物制品biotechproducts,.,药品识别:国药准字Hxxxxxxx:化学药国药准字Zxxxxxxx:中药国药准字Bxxxxxxx:原来的保健药品转变为药品国药准字Sxxxxxxx:生物药,.,保健食品的定义:具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何危害的食品。保健食品不能用于宣传或治疗疾病。国食健字(xxxx)第xxxx号,或卫食健字(xxxx)第xxxx号哈药六厂的新盖中盖:卫食健字（2002）第0163号三精制药的葡萄糖酸锌口服液:卫食健字（2002）第0538号保健食品标志,.,假药的识别：1、无批准文号；国药准字：2、是三无产品3、有虚假广告：包治百病。多是用于治疗临床上目前还很难治愈的慢性疾病，用来治疗长期困扰人们生活的“失眠”、“便秘”等症状，所谓提高机体免疫力的“高效保健品”。,.,三无产品一般是指无生产日期、质量合格证、生产厂家的产品。另一种说法是，无生产厂名、生产厂址、生产卫生许可证的产品。中华人民共和国产品质量法规定必须有中文厂名，中文厂址、电话、许可证号、产品标志、生产日期、中文产品说明书、如有必要时还需要有限定性或提示性说明等，凡是缺少其中之一，均可视为“三无产品”。,.,生产企业：重庆灵方生物公司渝卫消证字（2006）第464号规格：10g/支成份：PCMX（对氯二甲酚）地肤子，蛇床子,消毒剂（sinfeCtw）：能杀灭外环境感染性或有害微生物的化学因子。消毒剂批准文号;卫消准字XXXXX针对产品企业生产许可证:卫消证字XXXXXX企业生产消毒产品的生产资格,是针对企业的,.,美国的新药定义:是指一种“新的化合物”。并且“该药的治疗成分从未通过任何成员国或地区的法律认可”。,真正意义上的新药是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新化学实体(NCE)新药.新化学实体(NCE):指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品。它不包括现有化合物的新型盐类、前药（药物前体、前驱药物。是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物）、代谢物和酯类，也不包括组合产品。,.,我国是制药大国，但不是制药强国。仿制药物居多、创新药物较少、新药国际化程度低。现开发40多个一类新药至2001年，我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个：上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠。上世纪60年代开发的青蒿素。目前还没有一个药品在国外获得专利。,.,新药研发特点:费用大，投入高，时间长,250个,花费10亿元美金,.,新药研发六步骤:1、发现新化合物实体2、临床前研究3、研究新药申请（IND，即申请临床试验）4、临床试验+临床前研究（补充）5、新药申请（NDA）6、上市及监测,.,（三）、中药新药的分类第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。3、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学成分（纯度在90%以上），须按中医理论知道临床用药。4、复方中提取的有效成分。,.,第二类：1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单方或复方。2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位指历代本草有记载。3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。有效部位指提取的非单一化学成分。总黄酮、总生物碱。4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。5、复方中提取的有效位群。,.,第三类：1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制剂。其处方中的组分均应符合法定标准。2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类：1、改变剂型或改变给药途径的制剂。2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。,.,（四）、生物制品新药分类第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。第三类：1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。2、工艺重大改革后的生物制品。第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。2、已在我国批准进口注册的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。,.,（五）化学药品新药分类,第一类：首创的原料药及其制剂。1、通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。2.天然物质中提取或通过发酵提取的有效单体及其制剂。3.国外已有药用研究报道，尚未获该国药品管理当局批准上市的化合物。第二类：1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。2.用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。3.国外尚未上市的由口服、外用或其它途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者。,.,第三类：1.由化学药品新组成的复方制剂。2.由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。3.由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料药及其制剂。4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。第四类：1.国外药典收载的原料药及制剂。2.我国已进口的原料药或制剂。3.用拆分或合成方法制得的药物或获准上市的光学异构体及制剂。4.改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。,.,第五类：已上市药品增加新的适应症者。1.需延长用药周期或增加剂量者。2.未改变或减少用药用期或降低剂量者。3.国外已获准此适应症者。,.,二、临床前研究与IND任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为Investigationalnewdrug,IND.这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实验室内进行。（一）、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。,.,（二）、临床前药理学与毒理学评价任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。目的：是保证临床用药的安全有效。,.,一般毒性试验(1)急性毒性试验：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。(2)重复给药毒性试验（长期毒性试验）：血液学、生化学、组织学，解剖、电子显微镜等。特殊毒性试验(1)遗传毒性试验：外源性化学物质或其它环境因素对机体产生的遗传毒性作用。(2)生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。(3)三致试验：致畸(怀孕的头三个月内用药应特别谨慎)致癌致突变,.,动物药理试验（有没有效?）,我是高血压老鼠，听说吃辣椒能降血压，我来试试.,.,急性毒性试验,？,听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！,.,长期毒性试验,我不下地狱，谁下地狱,我不下地狱，谁下地狱,你们两个小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6个月吧.,我先吃上6个月吧.,.,Thalidomide沙利度胺：镇静催眠、抑制妊娠反应。1957-1962,12000婴儿出现畸形，如海豹肢症(phocomelia)。德、英、加、日等反应停事件,.,（三）、新药药理研究的基本内容与要求1、药效学研究意义基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切是新药治病救人的首要条件。新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分重要性和局限性：A.发现研制新药及对药物进行再评价；B.为新药的临床研究奠定基础；C.补充临床研究的不足；D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究；E.药效学研究的局限性,.,2、药效学研究的基本内容（1）试验设计：根据与原则、设计方案（2）试验方法：体外实验和体内实验（3）药效学实验的动物模型（4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客观性、指标的量化（定性，半定量，定量）（5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和健康、实验设施、年龄、性别（6）对受试药物的要求处方固定、制备工艺、药品质量标准基本稳定、给药途径,.,（7）药效学实验的剂量：临床等效剂量、剂量的设置不同动物的剂量换算，动物体型系数及其标准体重引入公式，通过查表，估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。（8）给药途径和方法给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照A.正常（空白）对照、B.模型对照、C.标准阳性药物对照、D.治疗措施对照。,.,3、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。B、心血管系统：给药后动物心率、血压、心电图的变化C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。,.,5、药代动力学研究（吸收、分布及排泄动力学）（1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有线性关系。（2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、Cmax血峰浓度、Tmax峰时间、清除率、t1/2等参数。（3）测定血浆蛋白结合率；,.,（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的分布。（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。（6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的化合物是原型药物或代谢产物。,.,三、临床研究与NDA主要任务：（一）、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。（二）、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为Newdrugapplication,NDA.新药临床试验分为、期。,.,1、期（phase）:初步的临床药理学及人体安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。2、期（phase）：是随机法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、期（phase）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。4、期（phase）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。,.,（三）、临床研究的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员；2、建立各单位的伦理委员会(ethicscommittee);3、试验前获得病人的知情同意书(informedconsent);4、制定符合GCP要求的临床试验方案(protocol)；5、建立标准化的Standardoperatingprocedure,SOP;6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系。,.,四、新药的申报与审批1、新药的申报：完成期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给“新药证书”；持有“药品生产企业许可证”并符合GMP要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。2、程序审评：一类新药可按加速程序审评。研制单位可直接向国家药品监督管理局提出申请，同时报请当地省级药品监督管理部门进行试制场地考察和审核。样品检验和质量标准复核由中国药品生物制品检定所负责。3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为2年。其他各类新药一般批准为正式生产。4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。5、新药保护：一类新药12年，二、三类为8年，四、五类为6年。,.,五、怎样进行新药研发,（1）确定研究计划要综合考虑医疗、市场的评估，文献状况，专利的检查，结构的选择，合成的前景等因素。（2）准备化合物文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。以上两个环节需占用12年的时间，需准备60008000个化合物供筛选。（3)药理筛选（4）化学实验活性成分的分析。,.,（5）临床前期（Preclinical)药理研究包括毒性（2种动物）及活性成分的稳定性。（6）临床前期（Preclinical）进一步药理研究包括亚急性毒性（2种动物）、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。以上几个环节占用23年的时间，化合物分别剩下大约20个18个和12个。,.,（7）期临床（Clinical)包括亚急性毒性（不同种动物），畸胎学实验，药物动力学和动物体内的吸收、分布、代谢、排泄;药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行期临床试验。（8）期临床（Clinical）包括计划并开始慢性毒性试验，致癌性和对生殖与后代的影响，药物动力学（不同种动物）；药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行期临床试验。（9）期临床（Clinical）进一步的动物药理实验并完成和提供文件；完成亚急性毒性试验；致癌性和对生殖与后代的影响；完成并提供药物动力学文件；提供分析总结文件；完成制剂的开发和生产方法的开发；进行期临床试验。约35年，化合物递减为45、23、12个。,.,（10）注册申请上市经政府药政部门批准后提供治疗应用。约需23年。（11）售后检测根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊实验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。可见，一个新药的问世要提供60008000个化学物质，经历913年的时间，耗资约10亿美元。,.,（一）、药物的来源,药物来源（1）传统筛选：化学库或天然产物中筛选（2）合理药物设计：由计算机辅助设计合成新分子（3）高通量筛选,.,Newdrugdiscovery(新药的发现)：是新药研究与开发的基础。发现一批生物活性强的先导化合物（LC，leadingcompound），以及有效安全可控的侯选药物（newdrugcandidate）是一个复杂的过程，需要反复评估，反复比较并分阶段实施，以保证新药研究与开发的科学性、可行性、经济性。,.,1、传统药物筛选Traditionaldrugscreening:以特定的动物，器官或细胞模型为靶，来检测对某一特定的生理生化指标的影响。局限性：A、周期长、费用高无法大规模化；B、动物模型会有假阳性结果；C、难以提供确切机理的信息。,（二）新药物筛选的方法,.,传统筛选方法有：,（1）随机筛选与意外发现获得化合物：笨办法,逐个试验：运气（2）由天然产物中获得模型化合物：例:青蒿素及其衍生物（3）生命基础研究中发现化合物。例：胰岛素,.,（4）由受体结构或模式推测化合物,.,（5）体外筛选：体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验,.,HTS(High-throughputscreening):是新药发现的初始阶段，其目标找出有生物活性的化合物，是一种药物筛选新方法。采用基因、分子、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合物。计算机控制，自动化操作，具有快速、微量、灵敏的特点。,2、高通量（大规模）药物筛选,.,HTS的组成,1.自动化操作系统2.高灵敏检测系统3.高特异性体外筛选模型4.样品库或化学库5.数据处理系统,.,（三）侯选药物来源来源：（1）Newchemicalentities,NCE（新颖化学实体）：指有专利保护的全新的化合物，可能在某种疾病的治疗上有重大突破，特别是疑难杂症。就是与以前药物有着不同化学结构，国家认定为一类新药。国际上说的新药研发就是指新颖化学实体。有重组DNA产品和动植物或酶生产的产品。一旦成功，效益巨大。但周期长，风险大，投资大。（2）设计合成化合物、从天然物中提取全新的有效单体，既可作为先导化合物，也可作为侯选药物。,.,（3）Me-too类化合物：多指根据已知的药物进行结构修饰，而得到的结构相似的衍生物或同系物。在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点。有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。（4）天然来源的侯选药物。,.,侯选药物的生物评价各种来源的样品（质量均一、稳定可控），必须经过筛选和生物评价，才能够确定能否成为侯选药物。根据不同的病症和不同的发病机制建立一整套系统。一般包括：试管试验-离体组织器官-整体动物（小动物大动物，正常动物-病理状态动物）（1）动物模型的选择（2）研制新的药物必须与原有的临床上使用的、公认的、较好的药物比较，综合评价其作用强度、持续时间、毒副作用（安全性）。,.,（四）制剂的研究,根据药物作用部位选择制剂，在进行临床试验前须制成制剂。首选：口服固体制剂，片剂，胶囊，再次：肌肉注射剂水针，粉针最后：静脉注射剂:大输液,.,（五）新药临床试验,临床试验开展前的工作:完成药学研究(工艺研究,质量标准)、药理毒理。向国家药监局申请临床取得临床试验批件,.,临床试验的分期,.,第一期临床试验(Phase1clinicaltrial)目的:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。药物耐受性试验药物代谢动力学研究为制定给药方案提供依据。回答的问题:1.辣椒素:在多大范围是安全的?212mg/天2.辣椒素在体内的代谢过程?,.,第二期临床试验(Phase2clinicaltrial)临床试验中可信度最强，偏差最小的试验设计多中心.双肓,随机,对照临床试验多中心:多个医院双肓:避免主观因素（对一部分患者用真药治疗，对另一部分患者用无效的但和真药外形一样的安慰药，在试验过程中医生和患者都不知道哪种是真的哪种是假的。这就是叫做双盲，在选患者时通过随机的方式进行。)随机:防止偏差对照:参照物,.,第二期临床试验目的:初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为III期临床试验研究设计和给药剂量方案提供依据。要回答的问题:1.辣椒素:是否有效?2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少?3.是否安全,有什么副作用的?,.,实验方案辣椒素:用量:2mg/天,4mg/天,8mg/天,12mg安慰剂:淀粉制作阳性对照:已上市药品,如新伐他汀双盲、随机、对照试验试验者：为几百例患者回答的问题:1.辣椒素:小范围内是否有效?初步有效2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少?8mg3.小范围内是否安全,有什么副作用的?比较安全,.,第三期临床试验,目的:扩大试验，确定有效性及安全性数据，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性要回答的问题:1.辣椒素是否有效?2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?,.,实验方案辣椒素:用量:8mg/天安慰剂:淀粉制作阳性对照:已上市药品,如新伐他汀双盲、随机、对照试验试验者：为几百几千例患者,.,.,回答的问题:1.辣椒素是否有效?有效2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?安全,.,第四期临床试验,新药上市后