数据完整性和LIMS

1 重在结果! 数据完整性和LIMS数据完整性和LIMS 北京莱博韦尔科技有限公司北京莱博韦尔科技有限公司 2 重在结果 提纲提纲 LabWare 2016 2 当前形势和要求当前形势和要求 药业及其实验室信息化药业及其实验室信息化 数据完整性和数据完整性和LIMS 3 当前形势和要求当前形势和要求 3 4 重在结果 工业工业4.0 LabWare 2016 4 工业1.0:机器制造，机械化生产； 工业2.0:流水线，批量生产，标准化； 工业3.0:高度自动化，无人/少人化生产； 工业4.0:网络化生产，虚实融合。 工业1.0:机器制造，机械化生产； 工业2.0:流水线，批量生产，标准化； 工业3.0:高度自动化，无人/少人化生产； 工业4.0:网络化生产，虚实融合。 1784年第一台纺织机 1870年第一条生 产线 美国辛辛那提屠 宰场 1959年第一个可 编程逻辑控制器 PLC 第三次工业革命 用电子和IT技术实 现 制造流程的进一 步 自动化 第二次工业革命第二次工业革命 随着基于劳动分工 的、电力驱动的大 规模生产的出现 工 业 工 业 4.04.0 第一次工业革命第一次工业革命 随着蒸汽驱动的机 械制造设备的出现 第四次工业革命第四次工业革命 系统基于信息物 理融合 18世纪末 20世纪初 20世纪70年代 18世纪末 20世纪初 20世纪70年代 现在现在 5 重在结果 智能制造智能制造 LabWare 2016 5 “工业4.0”概念包含了由集中式控 制向分散式增强型控制的基本模式转 变，目标是建立一个高度灵活的个性 化和数字化的产品与服务的生产模式 两大主题两大主题 一是“智能工厂智能工厂”，重点研究智能化 生产系统及过程，以及网络化分布式 生产设施的实现； 二是“智能生产智能生产”，主要涉及整个企 业的生产物流管理、人机互动以及3D 技术在工业生产过程中的应用等。 “工业4.0”概念即 是以智能制造为主导 的第四次工业革命， 或革命性的生产方法 。该战略旨在通过充 分利用信息通讯技术 和网络空间虚拟系统 赛柏物理系统 （Cyber-Physical System）相结合的 手段，将制造业向智 能化转型。 6 重在结果 智能工厂体系结构智能工厂体系结构 LabWare 2016 6 智能生产是以智能工厂为核心，将人机料法环连接起来，多维度融合的过程 智能生产的侧重点在于将人机互动等先进技术应用于整个工业生产过程，并对整 个生产流程进行监控、数据采集，便于进行数据分析，从而形成高度灵活、个性化、 网络化的产业链。生产流程智能化是实现工业4.0的关键 7 重在结果 中国制造中国制造2025“一二三四五五十”的总体结构“一二三四五五十”的总体结构 LabWare 2016 7 从制造业大国向制造业强国转变，最终实现制造业强国的一个目标 一 一 二 三 四 五五 十 两化融合发展实现这一目标。党的十八大提出了用信息化和工业化两化信息化和工业化两化 深度融合深度融合来引领和带动整个制造业的发展，这也是我国制造业所要占据 的一个制高点 “三步走” 战略，大体上每一步用十年左右的时间来实现我国从制造业 大国向制造业强国转变的目标 四项原则：市场主导、政府引导；既立足当前，又着眼长远；全面推进、重 点突破；自主发展和合作共赢。 十个重点领域：新一代信息技术产业新一代信息技术产业、高档数控机床和机器人、航空航 天装备、海洋工程装备及高技术船舶、先进轨道交通装备、节能与新能 源汽车、电力装备、农机装备、新材料、生物医药及高性能医疗器械生物医药及高性能医疗器械 两个“五”。五条方针：创新驱动、质量为先、绿色发展、结构优化和人才 为本。五大工程：制造业创新中心建设的工程、强化基础的工程、智能制 造工程、绿色制造工程和高端装备创新工程 2015.5. 8 重在结果 药业智能制造药业智能制造 LabWare 2016 8 中国制造2025定义“智能制造” 为中国制造的战略发展方向，作 为制造业的重要组成部分，药业实现从“量”的增长变为“质”的提 升，必然需要更重视药品制造的智能化、信息化及可追溯性 药业信息化管理系统具体包括生产在线集成监控系统、客户远程服务 测控中心、ERP系统、MES系统、LIMS系统等。 智能制药工程整体解决方案的应用有两个关键问题两个关键问题： 1. 大幅提高设备的自动化水平自动化水平，最终实现生产高度自动化及去人力 化，解决企业招工难、用工难等问题，有效提升生产效率和产品 质量 2. 搭建信息化管理平台，实现互联网技术与工厂的深度融合，实现 智能化生产及生产全流程信息的自动化采集、存储全流程信息的自动化采集、存储，通过应用大 数据、云计算以及物联网这些技术，最终实现智能生产、智能服 务以及产品全周期控制及追溯产品全周期控制及追溯 9 重在结果 2015年欧盟年欧盟GMP检查问题检查问题 LabWare 2015 2015年以来来，国内多家药企未通过欧盟GMP检查。据 悉，包括XX制药集团旗下的XX药业、XX药业旗下的浙 江XX、福建XX制药等在此次检查中均未能通过，这意 味着这些公司的相关产品将无法进入欧盟市场。据悉， 未通过原因主要是存在数据管理不充分、分析报 告造假等多重问题。 10 重在结果 CFDA无菌药品GMP检查缺陷分布 LabWare 2015 QC/QA问题比重最大！问题比重最大！ 11 重在结果 US FDA的检查重点 LabWare 2015 以下摘自Securing the Supply Chain: Combating evolving risks in drug sourcing & manufacturing, Dinesh S. Thakur Executive Chairman, MEDASSURE在2015年ISPE 中国春节年会“质量-走向制药强国的基石”的大会发言 自2013年起，实验室控制仅次于生产和过程控制！ 12 重在结果 2014年 US FDA警告信分析 LabWare 2015 13 重在结果 CFDA 2015年第年第54号公告号公告-5.26 LabWare 2015 CFDA在现阶段把数据完整性的问题提到了最重 要的位置 14 重在结果 2016.3仿制药限期完成一致性评价仿制药限期完成一致性评价 LabWare 2016 14 15 药企及其实验室信息化药企及其实验室信息化 15 16 重在结果 制药行业整体信息化建设方案制药行业整体信息化建设方案 LabWare 2016 16 公司信息管理层 ERP 数据采集层 数据采集和过程控制系统数据采集和过程控制系统 生产装置生产装置/生产线生产线实验室实验室 LIMS/ELN CDS和仪器接口和仪器接口 MES 先进控制和优化控制系统先进控制和优化控制系统实时数据处理层 车间级管理层 生产生产调度调度质量质量 供销供销计划计划财务财务 设备设备 HR SDMSQMS 17 重在结果 美国美国FDA对影响产品质量要素的分析对影响产品质量要素的分析 LabWare 2016 17 20% 21% 12% 18% 21% 5% 3% QA 设备 原材料 生产 实验室 包装和标签 其它 QA 设备设备 原材料原材料 生产生产 包装和标签包装和标签 其它其它 实验室实验室 21% 18 重在结果 LIMS的定义的定义 LabWare 2016 18 AcronymforLaboratoryInformationManagementSystem. Computer application software and hardware that can acquire, analyze, report, and manage data and information in the laboratory. EPA A software-based laboratory and information management system that offers a set of key features that support a modern laboratorys operations. Those key features include but are not limited to workflow and data tracking support, flexible architecture, and smart data exchange interfaces, which fully support its use in regulated environments.” Wikipedia 19 重在结果 ELN/LES的定义的定义Winipedia LabWare 2016 19 Electronic lab notebook, a software system commonly used in labs to record experiments and results electronically. An electronic lab notebook (also known as electronic laboratory notebook, or ELN) is a computer program designed to replace paper laboratory notebooks. Lab notebooks in general are used by scientists, engineers, and technicians to document research, experiments, and proceduresperformedinalaboratory.A labnotebookisoften maintained to be a legal document and may be used in a court of law as evidence. Similar to an inventors notebook, the lab notebook is also often referred to in patent prosecution and intellectual property litigation. Electronic lab notebooks are a fairly new technology and offer many benefits to the user as well as organizations. For example: electronic lab notebooks are easier to search upon, simplify data copying and backups, support collaboration amongst many users.1 ELNs can have fine-grained access controls, and can be more secure than their paper counterparts.2 They also allow the direct incorporation of data from instruments, replacing the practice of printing out data to be stapled into a paper notebook.3 20 重在结果 SDMS/ECM的定义的定义 LabWare 2016 20 SDMS自动导入仪器和分析人员生成的多种数据和外部资源，提供存 储、封存、查找、检索、格式转换、打印、搜索 ECM 企业内容管理（Enterprise Content Management，ECM） 企业内容管理从内涵上应该包括企业内部(Intranet)内容管理、Web内 容管理、电子商务交易内容管理和企业外部网(Extranet)信息共享内容 管理(如CRM和SCM等)。最初应用源于PC流行伊始时代，对于企业 文档、图书馆、档案馆等纸质文档及内容向数字化文档及内容转化时 产生的需求。Gartner（高德纳） 21 重在结果 QMS的定义的定义 LabWare 2016 21 质量管理软件是一套制造企业用于质量管理与规范而实施的软件系统，质量 管理软件能有助于企业质量操作符合某种认证要求的操作规范，有助于企业 所提供的产品（服务）能符合质量要求，质量管理软包括从产品设计、制造、检 验、品质分析与产品售后为一体大型系统，为企业满足某种强制规范提供了可 操作的平台，为企业的产品设计人员、制造人员、检验人员共同搭建的一个系 统，能满足企业对产品设计、产品制造、产品检验、产品实验、产品追溯等一系 列操作提供数据分析的要求。百度 例子： 1. 包含三个方面：质量控制（QC）、质量流程管理（QF）、质量分析（QA） 2. 提供采购检验、工序检验、委外工序检验、产品检验、委外加工检验、发货 检验、退货检验、库存检验、其它检验等质量检验功能，同时提供供应商评 估、样品管理及质量事故和客户投诉处理等全面的质量管理与控制功能， 帮助企业减少因来料问题、车间生产、库存物料质量等原因造成的质量事 故，提高质量管理效率与生产效率、降低损耗与成本、提高产品质量与客户 满意度。 3. SAP QM：（MM）采购收货的检验、（PP）生产线上的检验（非物料凭证，用 的是工序）、（PP）完工产品的检验、（SD）发货前的检验、（PM）项目成果物 的验收、（CO）废品成本的归集和分配 22 重在结果 实验室管理软件发展趋势预测实验室管理软件发展趋势预测 LabWare 2016 22 20122017 LIMS ELN/LES SDMS 23 数据完整性和数据完整性和LIMS 23 24 重在结果 MHRA对对GMP数据完整性的要求数据完整性的要求 LabWare 2016 24 “ThisdocumentprovidesMHRA guidance on GMP data integrity expectations for the pharmaceutical industry.” 本文件向制药行业提供 了MHRA对GMP数据完整性期望的 指南 2015年年3月，英国月，英国MHRA 出台出台GMP数据完整性定义指南数据完整性定义指南 MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry March 2015 25 重在结果 MHRA的整改时间要求的整改时间要求 LabWare 2016 25 If no audit trailed system exists a paper based audit trail to demonstrate changes to data will be permitted until a fully audit trailed (integrated system or independent audit software using a validated interface) system becomes available. These hybrid systems are currently permitted, where they achieve equivalence to integrated audit trail described in Annex 11 of the GMP Guide. If such equivalence cannot be demonstrated, it is expected that facilities should upgrade to an audit trailed system by the end of 2017.如果没有审计跟踪系统，则 在全面审计跟踪（集成的系统或使用一个验证过的界面的独立审计软件）系统付用前，也允许 使用基于纸质的审计跟踪来展示对数据的更改。混合系统目前是允许的，只要它们等同实现 GMP指南附录11中所述的集成审计跟踪的目的。如果不能证明该等同性，则期望各设施在 2017年底前应升级至审计追踪系统。 It is acknowledged that some computerized systems support only a single user login or limited numbers of user logins. Where alternative computerized systems have the ability to provide the required number of unique logins, facilities should upgrade to an appropriate system by the end of 2017. Where no suitable alternative computerized system is available, a paper based method of providing traceability will be permitted. The lack of suitability of alternative systems should be justified based on a review of system design, and documented.大家知道有些计算机化系统仅支持单用户登录，或有限数量的用户登录。如果 别的计算机化系统能够提供所需数量的唯一登录，工厂应在2017年底升级至适当的系统。如 果没有适当的可替代的计算机化系统，则允许采用纸质方式来提供追溯性。没有适当的可替代 系统应根据对系统设计的审核进行论证，并需做文字记录。 26 重在结果 US FDA对数据完整性的检查模式 LabWare 2015 2010年发布了合规性程序指南（CPG7346.832），2012年5月对 PAI现场检查生效 对所有检察官进行了数据完整性培训 要求现场检查完成三个目标： 1.做好了商业化生产准备 2.与申请的一致性：核实关键批次原料药和制剂的分析方法与 申请资料CMC描述一致 3.数据完整性审计：检查纸质或电子记录，核实提交的申请资 料完整和正确，确保不理想的数据未被忽略或省略。FDA认 为制剂产品的稳定性、溶出度、均一性数据和原料药杂质都 是数据完整性检查重点 27 重在结果 US FDA发现的数据完整性问题 LabWare 2016 27 改动原始数据、初始数据和记录 毫无理由地对相同样品进行多次分析 为了得到合格结果，对含糊不清的分析规程和相关的数据分析进行 调整 倒签稳定性考察数据的日期以满足稳定性研究方案的要求 未进行实际的检测却编造合格结果 使用以前的批次检测结果代替其它批次的检测 允许共享用户的账号和密码，缺少基于角色的安全性，导致未授权 的访问 实验室执行的所有检测不能完整地记录下来 不能对OOS（不合格）的结果进行调查并记录下来 不能防止未经调查便对产品采样进行复检 28 重在结果 实验室数据完整性问题用哪个软件解决最适宜？实验室数据完整性问题用哪个软件解决最适宜？ LabWare 2016 28 ELN? SDMS? QMS? LIMS？ 最基础的是LIMS， 这应该是起点！ 29 重在结果 LIMS解决数据完整性问题的主要功能解决数据完整性问题的主要功能 LabWare 2016 29 用户访问控制 用户名/密码（包括密码历史、唯一性、失败的登录企 图、密码失效） 组/角色安全性 控制对规定LIMS功能和数据的访问 ERES 电子记录和电子签名，日期和时间戳 审计跟踪 收集样品、检测和结果有关的新的、编辑过的或删除的记录 安全报告 确保报告中的数据不被修改或删除 唯一的标识符 批量、批次、样品、检测、结果 版本控制 产品、分析、参考范围、规程 监管链 - 样品 ISO 17025 人员培训，仪器校准，标准品和试剂管理，文档管理 30 重在结果 LabWare制药制药GxP