治疗充血性心力衰竭的药物

,治疗心力衰竭的药物,DrugsUsedinCongestiveHeartFailure,心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。,我国对3574岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9%，男性0.7%，女性1.0%，不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国多见于女性的风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关。随着年龄增高，心衰的患病率显著上升，城市高于农村，北方明显高于南方。这种城乡比例和地区分布，与我国冠心病和高血压的地区分布相一致。,据我国部分地区42家医院，在1980、1990、2000年3个全年段，对心衰住院病例共10714例所作的回顾性调查。病因中：冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各种病因之首；高血压病由8.0%上升至12.9%；而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。,心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）心律失常（13%）猝死（13%）,概念：由于心肌收缩或舒张功能障碍，引起心室充盈和/或射血障碍，导致心脏排血量减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。,充血性心力衰竭（CHF),基本病因,心肌负荷过重后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等），前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,组织血流灌注不足体循环或和肺循环淤血,特征：,心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。,结局：预后较差，致残率和病死率较高。,病例,症状：患者53岁，有10余年的风湿性心脏病史，曾多次住院治疗。近3月来又出现心慌、气短，伴浮肿、腹胀，不能平卧而入院。查体：重病容，半坐卧位，颈静脉怒张。呼吸36次/分，两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大，心率130次/分，律不齐，血压110/80mmHg，心尖部可闻级收缩期吹风样杂音及舒张期雷鸣样杂音。肝脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移动性浊音，下肢明显凹陷性水肿。,正常,无症状性左心室功能不全,代偿性充血性心力衰竭,失代偿性充血性心力衰竭,无症状正常运动能力正常左室功能,无症状正常运动能力异常左室功能,无症状运动能力异常左室功能,有症状运动能力异常左室功能,顽固性充血性心力衰竭,治疗未能控制症状,临床演变过程,一、阶段A为“前心衰阶段”（Pre-HeartFailure），包括心衰的高发危险人群，但目前尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征这一人群主要指高血压病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代谢综合征等最终可累及心脏的、近年来的流行病，此外还有应用心脏毒性药物的病史、酗酒史、风湿热史，或心肌病家族史等患者。,二、阶段B属“前临床心衰阶段”（Pre-ClinicalHeartFailure）。从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。例如：左室肥厚、无症状瓣膜性心脏病、以往有MI史等。这一阶段相当于无症状性心衰，或NYHA心功能级。由于心衰是一种进行性的病变，心肌重构可自身不断地发展，因此，这一阶段病人的积极治疗极其重要，而治疗的关键是阻断或延缓心肌重构。,三、阶段C为临床心衰阶段。患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征；或目前虽无心衰的症状和（或）体征，但以往曾因此治疗过。这一阶段包括NYHA、级和部分级心功能患者。,四、阶段D为难治性终末期心衰阶段。患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。例如：因心衰须反复住院，且不能安全出院者；须长期在家静脉用药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者；也包括部分NYHA级心功能患者。这一阶段患者预后极差，平均生存时间仅3.4个月。,第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,CHF病理生理和治疗观念的演变,心肾模式心循环模式神经激素过度激活模式洋地黄血管扩张剂ACEI、-B及其他阻滞利尿剂正性肌力药神经激素激活的药物1940s1960s1970s1980s1990-2000,从注重后期症状的改善转变为早期干预，延缓发展。,慢性心衰（CHF）的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。,2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的心衰指南都确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。2005版的ACC/AHA、ESC心衰指南中神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂等仍是基本治疗3（类推荐，A级证据）。,CHF的病理生理学,一、CHF时心肌的功能和结构变化1.心功能变化收缩功能障碍、舒张功能障碍，导致输出量减少，组织灌流不足体循环及（或）肺循环瘀血,2.结构变化：心肌细胞发生凋亡；心肌细胞外基质增多，心肌细胞肥大；胶原增加，心肌纤维化。,1.交感神经系统激活：NE浓度升高早期：代偿机制长期：后负荷增加、心肌氧耗量增加，促进心肌重构，诱发心律失常、猝死。NA促使心肌凋亡、坏死。,二、CHF神经内分泌变化,2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活早期：有一定的代偿作用长期：RAAS激活：Ang醛固酮交感心脏负荷心肌肥厚、心室重构,3.精氨酸加压素增多：收缩血管4.ET增多：收缩血管，引起心室重构5.ANP、BNP分泌增多：排钠利尿、扩张血管,1.受体下调2.受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏，Gs/Gi心脏对1受体激动药敏感性3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增强，与受体下调有关,三、受体信号转导变化,RAAS抑制药：ACEI/ARB/醛固酮拮抗药,治疗CHF药物的分类,利尿药,受体阻断药,强心苷类,扩血管药,非苷类正性肌力药,Firstlinedrugs,MajorclassesofdrugsusedtotreatCHF,Diuretics,-Blockers,ACEinhibitors,AngiotensinIIantagonists,Cardiacglucosides,Calciumantagonists,Othervasodilators,Otherinotropicdrugs,Firstlinedrugs,推荐类别：类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中a类指有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效；b类指有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有效。类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。,推荐类别：证据水平的分级：A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析。B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究。C级为专家共识和（或）证据来自小型研究。,第2节RAAS抑制药,1.ACEI2.ARB3.抗醛固酮药,缓解心衰症状；逆转左室肥厚，改善预后；提高生活质量，降低病死率。,ACEI,卡托普利依那普利西拉普利贝那普利培哚普利雷米普利福辛普利,（I类，A级）,RAS系统,Ang原,Ang,Ang,激肽原,缓激肽,失活,ACE,AT1-R,收缩血管促醛固酮分泌促细胞增殖致心血管重构促NE释放,肾素,ACEI,糜酶,血管扩张,血压下降,No,PGI2,激肽系统,治疗CHF作用机制,1.降低外周血管阻力降低后负荷,2.减少醛固酮生成,3.抑制心肌血管重构,4.降低交感神经活性,ACEI,5.对血流动力学的影响,缓解或消除CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率应用广泛禁忌,临床应用特点,治疗CHF的基础药物,ACEI,Garg等对32项临床试验作了荟萃分析，其中AECI组3870例，安慰剂组3235例。结果表明，ACEI使总死亡率降低23%（P0.01），死亡或因心衰恶化住院率降低35%（P0.01）12。左室功能不全的无症状患者应用ACEI后较少发展为症状性心衰和因心衰恶化而入院（SOLVD预防研究，SAVE和TRACE试验）。对于症状性心衰患者，5项大型随机对照临床试验（共12763例）的荟萃分析表明，ACEI显著降低死亡率，因心衰住院和再梗死率，且此种有益作用独立于年龄、性别、左室功能状况，以及基线状态使用利尿剂、阿司匹林或受体阻滞剂。最严重的心衰患者受益也最大13。SOLVD试验的随访结果显示，心衰患者在ACEI治疗期间（34年）所得到的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。,美国和欧洲及我国的心衰治疗指南一致认为：全部心衰患者，包括NYHA级、无症状性心衰，均需应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受，而且需无限期的，终生应用。治疗宜从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而不按症状的改善与否及程度来调整剂量。,适应证,所有慢性收缩性心衰患者，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者（LVEF40%），都必须使用ACEI，而且需要终身使用，除非有禁忌证或不能耐受（类，A级）。阶段A人群可考虑用ACEI来预防心衰。对于心衰高发危险人群，应用ACEI的推荐为a类，A级。,医师和患者都应了解和坚信以下事实：应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。,应用方法（1）起始剂量和递增方法：（2）维持应用：一旦调整到合适剂量应终身维持使用，以减少死亡或住院的危险性。突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。（3）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用；从无液体潴留者亦可单独应用。（4）ACEI一般与受体阻滞剂合用，二者协同。可以根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。,起始剂量和递增方法：ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔12周剂量倍增一次。如不能耐受，也可应用中等剂量，或患者能够耐受的最大剂量。高剂量虽可进一步降低心衰住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似。,以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐显著升高265.2mol/L（3mg/dl）；高钾血症（5.5mmol/L）；有症状性低血压（收缩压90mmHg）。这些患者应先接受其他抗心衰药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻的患者，如主动脉瓣狭窄，梗阻性肥厚型心肌病。,AT1受体阻断药(ARB),治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无显著影响（避免干咳、血管神经性水肿）,氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）,RAS系统,Ang原,Ang,Ang,激肽原,缓激肽,ACE,AT1-R,收缩血管促醛固酮分泌促细胞增殖致心血管重构促NE释放,肾素,糜酶,血管扩张,血压下降,No,PGI2,激肽系统,现有的资料尚不足以说明ARB的疗效超过或与ACE抑制剂相等对ACE抑制剂耐受良好或未用过ACE抑制剂者不必应用ARB；对那些有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACE抑制剂者可以ARB取代；对于常规治疗（包括ACEI）后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB。ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等,适应证,阶段A:ARB有助于预防心衰的发生（a类，C级）阶段B:MI后LVEF低、但无心衰症状患者，如不能耐受ACEI可用ARB（类，B级）。对有高血压伴心肌肥厚者ARB有益（a类，B级）。对LVEF下降无心衰症状者如不能耐受ACEI可用ARB（a类，C级）阶段C：ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症（类，A级）。对轻、中度心衰且LVEF低下者，特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（a类，A级）。常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB（a或b类推荐，B级）。,小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量。,药物*起始剂量推荐剂量坎地沙坦48mg/d32mg/d缬沙坦2040mg/d160mg，bid氯沙坦2550mg/d50100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦1020mg/d2040mg/d,坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。,三.抗醛固酮药,长期应用ACEI时，常发生“醛固酮逃逸”,“金三角”的重要一员。,抗醛固酮药,钠水潴留促使心室、血管重构阻断心肌对NA的摄取，游离NA增多，致心律失常、冠脉痉挛。,醛固酮,特别强调：抗醛固酮药在治疗慢性心衰中非常重要。,常用药：螺内酯依普利酮,合用ACEI可增强疗效，效果更佳。,RALES试验表明：小剂量螺内酯(3ng/ml及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、高血钙、肾功不良、急性心肌梗死,强心苷,中毒救治,1.有毒性反应立即停药2.补钾3.苯妥英钠4.室速、室颤-利多卡因5.心动过缓或房室阻滞-阿托品6.地高辛致死性中毒-地高辛抗体,强心苷,相互作用,1.维拉帕米、奎尼丁大大提高地高辛血浓度2.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度3.苯妥英钠降低地高辛浓度4.肾上腺素-易中毒5.排钾利尿药-易中毒,强心苷,给药方法,先全效量后维持量-经典方法特点：显效快，易中毒,2.每日维持量疗法-4-5个t1/2达到稳态特点：显效慢，但不易中毒,强心苷,强心苷类特点：,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范围小对严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率新开发的品种不多，临床常用的仅35种,强心苷,地高辛在心衰的应用要点,应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，因而适用于已在应用ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂同时应用。地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHA级患者。,地高辛不能用于窦房阻滞、度或高度房室阻滞患者，除非已按置永久性起搏器；与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、受体阻滞剂）合用时，必须谨慎。与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。,一.扩血管药舒张V-回心血量前负荷-肺楔压、左心室舒张压缓解肺淤血舒张小A-外周阻力后负荷心输出量增加动脉供血,第六节其他治疗CHF的药物,硝酸酯类扩张V易耐受,肼屈嗪(hydralazine)扩张小A-心输出量.肾血流量,硝普钠(nitroprussidesodium)扩张小V.小A-控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin)(-)1-R扩张V.A-心前.后负荷,1.儿茶酚胺类多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺（dobutamine）2.磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）,第7节非苷类正性肌力药,机制：抑制磷酸二酯酶,正性肌力，扩血管,氨氯地平(amlodipine)非洛地平(felodipine),第8节钙拮抗药,主要用于舒张功能障碍的CHF。,不宜常规用,由于缺乏CCB治疗心衰有效的证据，此类药物不宜应用。心衰患者并发高血压或心绞痛而需要应用CCB时，可选择氨氯地平或非洛地平。具有负性肌力作用的CCB如维拉帕米和地尔硫，对MI后伴LVEF下降、无症状的心衰患者可能有害，不宜应用。,小结,所有左心室收缩功能不全患者无论有无心衰症状均应给予ACE抑制剂大多数或所有心衰患者利尿剂仍然是治疗心衰的重要基石,小结,-阻滞剂已成为治疗心衰的另一种重要药物，与ACE抑制剂一起可使心衰患者的存活率增加。使用-阻滞剂时应递增量的方式逐渐增加剂量因收缩功能不全引起的心衰患者可以安全使用地高辛，能减轻症状并减少住院。地高辛是ACE抑制剂和利尿剂的合适辅助药物,5.ACEI和受体阻滞剂的联合应用：临床试验已证实二者有协同作用，可进一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用6.ACEI与醛固酮受体拮抗剂合用：醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以ACEI为基础的标准治疗作对照，证实ACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一步降低CHF患者的死亡率7.ACEI加用ARB：现有临床试验的结论并不一致,小结,总结,NYHAI级：控制危险因素；ACEINYHAII级：ACEI，利尿剂，-阻滞剂，可以使用地高辛NYHAIII级：ACEI，利尿剂，-阻滞剂，地高辛NYHAIV级：ACEI，利尿剂，地高辛，醛固酮受体拮抗剂，慎用-阻滞剂,总结,舒张性心力衰竭治疗以改善心室顺应性为主：-受体阻滞剂钙离子阻滞剂ACE抑制剂或ARB维持窦性心律适量静脉扩张剂或利尿剂一般禁用正性肌力药物,心衰药物治疗方面，获益证据确凿的药物,推荐用于所有心功能级心衰患者的药物：ACEI/ARB（如不耐受ACEI）（/A）受体阻滞剂（/A）醛固酮拮抗剂（/A）,2012ESC,获益证据不确定，可以考虑应用的药物,伊伐布雷定用以降低心衰住院率（a/B），或替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者（b/C）；地高辛用于不能耐受受体阻滞剂的患者，或尽管应用受体阻滞剂、ACEI或MRA，但仍有心衰症状的患者，以降低心衰住院（b/B）；肼苯达嗪和硝酸酯类联用（b/B）、长链n-3多不饱和脂肪酸（b/B）。,2012ESC,可能有害而不推荐应用的药物,他汀类肾素抑制剂（无证据支持可以替代ACEI/