第五章-药物制剂的稳定性.ppt

第五章药物制剂的稳定性,本章要求,1.掌握制剂稳定性意义、研究范围、化学动力学概述2.熟悉制剂中药物化学降解途径3.掌握影响制剂降解因素及稳定化方法4.掌握药物稳定性试验方法5.熟悉稳定性重点考察项目6.熟悉经典恒温法,药物制剂的稳定性研究内容,物理稳定性化学稳定性微生物学稳定性,第一节概述,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）产生变化。,混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。,指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,二、研究药物制剂稳定性的任务,研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第二节药物稳定性的化学动力学基础,反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,降解速度与浓度的关系：,dC/dt为降解速度；k反应速度常数；C反应物的浓度；n反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。,-dC/dt=kCn,（一）零级反应,零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分得：C=C0-k0t,式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为（mol.L-1）/s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,(二）一级反应,一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为:lgC=-kt/2.303+lgCo式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.105/k,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,某药物制剂降解为一级反应，药物配制浓度为400IU/ml，将其放置30天后测的药物含量为300IU/ml，问其半衰期和有效期各是多少？,解：由lgC=-Kt/2.303+lgCo，得K=（2.303/t）lg（Co/C）=（2.303/30）lg（400/300）=0.0096/天半衰期为t1/2=0.693/K=0.693/0.0096=72.2（天）有效期为t0.9=0.105/K=0.105/0.0096=11（天）该药剂制剂的半衰期和有效期分别为72.2天和11天。,一、制剂中药物的化学降解途径（一）水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,第三节制剂中药物的化学稳定性,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2.酰胺类药物的水解,（1）氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH6，最稳定；pH8，水解加速。,（2）青霉素和头孢菌素类,青霉素-内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。,SirAlexanderFlemingErnstBorisChainSirHowardWalterFlorey,由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。,头孢唑啉钠,（3）巴比妥类,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,3.其他药物的水解,氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,（二）氧化,药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀,严重影响药品的质量，甚至成为废品。,1.酚类药物（酚羟基）,在氧气、金属离子、光线、温度等的影响下，均易氧化变质，有些氧化后形成有色的醌类化合物，如苯酚变成玫瑰红色。,维C（抗坏血栓）,2.烯醇类（烯醇基）,去氢抗坏血酸,维C的氧化,2、3二酮古罗糖酸,维C的氧化,草酸与L-丁糖酸,3.其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,氨基比林,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,（三）光解反应,是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。光能激发氧化反应，加速药物的分解，其速度与系统的温度无关。硝苯地平类、喹诺酮类等许多药物对光均不稳定。,1.异构化异构化一般分光学异构(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,（四）其他反应,光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构化作用(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。,（1）光学异构化,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。,2.聚合(polymerization),脱羧是一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等一定的条件下，失去羧基而放出CO2的反应。对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。4.脱水5.与其他药物或辅料的作用,3.脱羧,二影响药物制剂降解的因素及增加稳定性方法,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响制剂中药物的稳定性。,（一）处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+_pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。,1.pH的影响,在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,pH速度图,lgk,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,37C普鲁卡因pH-速度图,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pHm的确定：,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,一些药物的最稳定pH,2.广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。式中，k反应速度常数；介电常数；k纯水中（=）时的反应速度常数。ZAZB为A物质和B物质所带的电荷，k是对于一个给定系统在固定温度下是一个常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。,3.溶剂的影响,如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。可见，水溶液中加入有机溶剂可降低介电常数，从而降低药物的降解速度。,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式中，k反应速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,4.离子强度的影响,lgk=lgko+1.02ZAZB1/2,离子强度对反速度的影响,lgk-lgk0,相同电荷,，k,相反电荷,，k,5.表面活性剂的影响,一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。,6.处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,外界因素,（二）外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,1.温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据VantHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。,阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT式中,A频率因子；E为活化能；R为气体常数。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,K速度常数,上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,2.光线的影响,光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100C或115C灭菌20min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10min分解13.5%，颜色开始变化，室内光线条件下，本品半衰期为4h。,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等,光敏感药物,酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。,解决方法:避光操作,特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,3.空气（氧）的影响,大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。解决方法:惰性气体驱出空气真空包装加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装,抗氧剂（antioxidants),强还原剂逐渐被消耗多水溶性,阻化剂本身不消耗油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用,4.金属离子的影响,来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。,5.湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化,来源：原辅料、空气、用具,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。,解决方法,控制环境湿度控制药物水分含量采用防潮包装加入吸湿剂,包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,6.包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,包装材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：穿透性、溶解性、吸附性、化学反应。,包装材料,（1）制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,（三）药物制剂稳定化的其他方法,改进药物剂型或生产工艺,（2）制成微囊或包合物某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。（3）采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。,一般在混悬液中药物的水解只与药物在溶液中的浓度有关，而与固体状态的药物无关。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,（4）制成难溶性盐,第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法,稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据通过试验建立药品有效期。,稳定性试验的基本要求是：,生产规模（大）、生产工艺（稳定）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验stresstesting）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物供试品可以用一批原料药。,一、影响因素试验,1.高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,2.高湿度试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。,3.强光照射试验,二、加速试验,加速试验(Acceleratedtesting)是在超常条件下进行原料药物与药物制剂供试品三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置6个月。,试验样品：三批、市售包装试验条件：一般制剂402C；755%RH混悬剂、乳剂：302C；605%RH塑料袋、塑料瓶包装：252C；6010%RH考查时间：1、2、3、6个月,二、加速试验,长期试验(Long-termtesting)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据，应进行统计分析。,三、长期试验,6个月的数据可用于新药审批临床研究，12个月的数据用于申报生产。,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。,药物稳定性检查仪,四、稳定性重点考查项目,药物稳定性的加速试验研究方法,药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,lgk=-E/2.303RT+lgA,例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？,解：（1）求k：由lgC=lgC0-kt/2.303可知：K=（2.303t）lgC0/cK=（2.30330）lg800/600=0.0096天求第40天时的含量:0.0096=（2.30340）lg800/CC=545单位（2）求半衰期：t1/20.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.90.1054/0.0096=11天,第六节固体药物制剂的稳定性,一、固体药物制剂稳定性的特点,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,（二）药物晶型与稳定性的关系,（三）固体药物之间的相互作用,（四）固体药物分解中的平衡现象,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。,物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。但晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystalhabit)或称晶癖和结晶习性。