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文档简介
,第十七章治疗中枢神经系统退行性药,中枢神经系统退行性疾病:PD(Parkinsonsdisease)AD(Alzheimersdisease)HD(Huntingtondisease),共同特点:神经细胞发生退行性病理改变,第一节抗帕金森病药Antiparkinsonismdrugs,帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称震颤麻痹,慢性进行性运动障碍,属锥体外系疾病。多老年人发病。,人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡,Parkinsonsdisease(PD),Parkinsonism:-Musclerigidity-Tremor-Bradykinesia(slownessofmotion),orevenakinesia(lossofmotorfunction)-Posturalinstability(propulsion,retropulsion).,Tremorofonehand,主要症状,1.震颤为首发症状:多由一侧上肢远端(手指)开始,逐渐累及同侧下肢、扩展到对侧肢体,下颌、口唇、舌及头部通常最后受累。典型表现是静止性震颤2.肌强直:表现为屈肌和伸肌同时受累,被动运动关节时始终保持增高的阻力,类似弯曲软铅管的感觉,故称“铅管样强直”3.运动迟缓:表现为随意动作减少,包括始动困难和运动迟缓;面部表情肌活动减少,常常双眼凝视,瞬目减少,呈现“面具脸”4.姿势步态异常:站立时呈屈曲体姿,走路时启动困难,呈小步态,步伐逐渐变小变慢,迈步后即以极小的步伐向前冲去,越走越快,不能及时停步或转弯,称“慌张步态”,上肢的前后摆动减少或完全消失。,发病机制,MotorNeuron,Dopaminergicneuronallossinthesubstantianigra,受体疾病,临床分类-病因,原发性PD:动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒,1.多巴胺(DA)学说,帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱,产生帕金森病的张力增高的症状。,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱能神经,壳核,(+),脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),DA在代谢过程中产生H2O2和.O2-在黑质部位Fe2+催化下生成.OH,促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。,2.氧化应激-自由基学说,从PD的发病机制,可能的PD治疗对策是?,帕金森病治疗药分类,拟多巴胺类抗胆碱药:(苯海索),多巴胺的前体药,促多巴释放药,多巴胺受体激动药,左旋多巴增效药,氨基酸脱羧酶抑制药,MAO-B抑制药,COMT抑制药,(左旋多巴)?,(卡比多巴),(溴隐亭),(金刚烷胺),拟多巴胺类药物:左旋多巴(L-Dopa)卡比多巴(Carbidopa)溴隐亭(Bromocriptin)金刚烷胺(Amantadine)抗胆碱药苯海索(Trihexyphenidyl,安坦),左旋多巴,体内过程口服吸收,T1/213小时。95%的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺,多巴胺不易通过血脑屏障。仅有1%左旋多巴进入中枢,发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。,药理作用及应用,抗帕金森病特点轻症较好,重症较差治疗效果与残存神经元数量有关,即与黑质纹状体病损程度有关。肌肉僵直、运动困难的疗效好,肌肉震颤的疗效差起效慢,药后23周体症改善,最大疗效16个月。对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森综合征无效,不良反应,药物相互作用,1.VB6多巴脱羧酶的辅基,能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA,使疗效降低,外周副作用增强。禁与VB6合用。2.利舍平耗竭黑质纹状体中DA,降低疗效,不宜合用。3.抗精神病药物阻断中枢DA受体,降低疗效,并引起帕金森综合征。如芬噻嗪类,药物相互作用,4.与大剂量的抗胆碱药合用可延缓胃排空,影响左旋多巴的吸收与疗效5.全身麻醉前应停用左旋多巴,术后应重新给予同剂量的左旋多巴,作用:是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。抑制多巴在外周转化为DA。与左旋多巴合用,提高脑内DA的浓度,减少左旋多巴的用量。应用:常制成复方制剂心宁美/美多巴。,L-DOPA增效剂:卡比多巴carbidopa(甲基多巴肼);苄丝肼,药理作用:小剂量:抑制中枢神经系统MAO-B,通过BBB,降低脑内DA降解。大剂量:抑制外周MAO-A,致高血压危象。临床应用:与L-DOPA合用,增加疗效,减少外周副作用。,MAO-B抑制剂:司来吉兰selegiline,药理作用:延长L-Dopa半衰期,稳定血浆浓度,增加入脑量临床应用:与L-DOPA合用,增加疗效。不良反应:肝损。,COMT抑制剂:硝替卡朋,托卡朋,恩他卡朋,DA受体激动剂,激动黑质纹状体通路的D受体。用于:1.帕金森病疗效与左旋多巴相似2.回乳,催乳素分泌过多症抑制催乳素分泌3.肢端肥大症抑制生长素分泌,多巴胺受体激动剂:溴隐亭bromocriptine,1.作用强度弱于左旋多巴,强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效,降低左旋多巴的不良反应。2.机理:促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA抑制DA的再摄取直接激动D受体较弱的抗胆碱作用3.起效快、维持时间短,用药数天即可获最大疗效。,促多巴胺释放药金刚烷胺amantadine,二、中枢性抗胆碱药,阻断中枢M受体,减弱纹状体中ACh的作用,其疗效不如左旋多巴。主要适用于:(1)轻症患者;(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者;(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。(4)与左旋多巴合用,可使50%患者症状得到进一步改善;,苯海索trihexyphenidyl(安坦,Artane),帕金森病治疗药分类,拟多巴胺类抗胆碱药:苯海索,多巴胺的前体药,促多巴释放药,多巴胺受体激动药,左旋多巴增效药,氨基酸脱羧酶抑制药,MAO-B抑制药,COMT抑制药,(左旋多巴),(卡比多巴),(溴隐亭),(金刚烷胺),第二节治疗阿尔茨海默病药AD,老年性痴呆:是一种与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。原发性痴呆(阿尔茨海默病65%)血管性痴呆。,临床特点,临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。,根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。,临床分期,轻度痴呆期(13年):表现为记忆减退,对近事遗忘突出;判断能力下降,病人不能对事件进行分析、思考、判断,难以处理复杂的问题中度痴呆期(210年):表现为远近记忆严重受损,简单结构的视空间能力下降,时间、地点定向障碍重度痴呆期(812年):患者已经完全依赖照护者,严重记忆力丧失,仅存片段的记忆;日常生活不能自理;一般死于感染等并发症。,世界卫生组织报告,65岁以上老人有10智力障碍,其中二分之一发生痴呆。美国65岁以上的老年人中约有10患这种病,85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。我国的调查数据表明,目前北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7,患病率每5年约增长一倍。西安、成都、沈阳等地的分课题组所做调查得出的结果与北京类似。,现状调查,胆碱能学说:-淀粉样蛋白毒性学说:Tau蛋白过度磷酸化:氧化应激学说:,病因:迄今未明,四种学说:,AD的两大病理学变化:1)-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑:最近通过基因定位研究,发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。2)细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成,神经元纤维缠绕结:,治疗无十分有效的治疗方法目前的治疗措施:1)增加胆碱能神经元功能:M受体的激动剂和胆碱酯酶的抑制剂2)-分泌酶的抑制剂3)氧自由基清除剂,药物分类胆碱酯酶抑制剂:他克林、多奈哌齐、利帆斯的M胆碱受体激动药:占诺美林NMDA受体非竞争性拮抗药:美金刚,作用机制:抑制脑内AChE,增加脑内ACh含量。通过M1受体促进脑内ACh的释放。增加大脑皮质和海马的N-R密度。促进脑组织对葡萄糖的利用,改善学习、记忆能力的降低。,他克林:第一个治疗AD的药,【不良反应
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