生物化学chapter12

第十二章物质代谢的调节,本章的重点和难点重点：掌握三大物质代谢的相互关系；掌握酶活性及酶合成的调节，明确两种调节在代谢上的重要性及调节机制；重点了解原核生物的基因表达的调节。难点：理解和掌握第二信使和激素水平的调节机制。,主要内容,第一节物质代谢的相互联系,第二节代谢调节,第三节基因表达调控,第一节物质代谢的相互联系,一、糖代谢与脂类代谢的相互关系,二、糖代谢与蛋白质代谢的相互联系,三、脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系,四、核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系,一、糖代谢与脂代谢的相互关系,总结,糖酵解过程中产生的磷酸二羟丙酮可转变为磷酸甘油，可作为脂肪合成过程中甘油的原料；糖有氧氧化产生的乙酰COA是脂肪酸和酮体的合成原料；脂肪酸分解产生的乙酰COA最终进入TCA；酮体氧化产生的乙酰COA和丙酮酸可进入TCA或糖异生；甘油经磷酸甘油激酶作用后转变为磷酸二羟丙酮或进入糖酵解或糖异生。糖有氧代谢产生的NADPH可供脂肪酸合成需要。,二、糖代谢与蛋白质代谢的相互联系,糖-酮酸非必需氨基酸蛋白质,NH3,蛋白质氨基酸-酮酸糖,（生糖氨基酸）,1、丙酮酸是糖代谢的重要中间产物，它可转变成Ala、Glu、Asp、-酮戊二酸、草酰乙酸；2、糖可转化成某些非必需氨基酸（生糖氨基酸）；3、蛋白质可转变为糖水解为氨基酸脱氨基-酮酸-酮戊二酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸糖或糖原，变为酮酸可有以下途径形成糖原：（1）形成草酰乙酸丙酮酸羧化支路异生糖原（2）形成丙酮酸异生作用（3）有些氨基酸可形成-酮戊二酸、延胡索酸、琥珀酰COA等，沿TCA形成草酰乙酸后再走（1）等等。,总结,三、脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系,脂肪,甘油,磷酸二羟丙酮,脂肪酸,乙酰CoA,氨基酸碳架,氨基酸,蛋白质,蛋白质,氨基酸,酮酸或乙酰CoA,脂肪酸,脂肪,（生酮氨基酸）,总结,氧化产生的乙酰COA与草酰乙酸缩合进入TCA，产生的-酮戊二酸经联合脱氨基作用产生glu,可以用于合成蛋白质；2.生酮生糖氨基酸可产生乙酰COA，用于合成脂肪酸；3.生酮生糖氨基酸可产生丙酮酸可合成甘油或乙酰COA，用于合成脂肪酸。,四、核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系,核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP）。,核酸是细胞内重要的遗传物质，控制着蛋白质的合成，影响细胞的成分和代谢类型。,核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加，而且需要酶和多种蛋白质因子。,各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸，如ATP是能量的“通货”，此外UTP参与多糖的合成，CTP参与磷脂合成，GTP参与蛋白质合成与糖异生作用。,举例1,举例2：饥饿时,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,12天,34周,摄入的糖量超过能量消耗时，糖可以转变成脂肪。,磷酸二羟丙酮,a磷酸甘油,举例3,脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,举例4：饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时,第二节代谢调节的种类与机制,高等生物三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,一、细胞水平的代谢调节,细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。细胞内酶呈隔离分布。代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(keyenzyme)的活性决定。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,（一）细胞内酶的隔离分布,代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域。,多酶体系在细胞内的分布,酶的隔离分布的意义避免了各种代谢途径互相干扰。,速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limitingvelocityenzymes)。,催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。,这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,关键酶催化的反应具有以下特点：,快速代谢,迟缓代谢,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的,（二）酶的化学修饰调节,1.化学修饰调节,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。,2.化学修饰调节的主要方式,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH与SS互变,酶的磷酸化与脱磷酸化,3.化学修饰调节的特点,酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。具有放大效应，效率较变构调节高。磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。,二、激素水平的代谢调节（一）、概述（二）、质膜受体介导的信息传递途径,（一）、概述,1.受体及其特征受体细胞组成成分中具有特异结构的大分子物质，它可与激素神经递质或其他化学物质专一性结合而相互作用，并触发生物学效应，其本质为蛋白质。配体能与受体特异性结合并触发生物学效应的化学物质。受体的特征：1.受体与配体结合具有严格的选择性、特异性结合;2.受体与配体的亲合性:与其配体的生理浓度相适应;3.受体结合配体具有饱和性;4.具有明显触发生物学效应的功能。,2.激素按作用机制分为两类,质膜受体激素（含氮激素）亲水性的，不易通过质膜的脂双层，只能与靶细胞表面受体结合后通过胞内的第二信使起作用的。胞内受体激素亲脂性的，易透过质膜的脂双层进入靶细胞内起作用的。,质膜受体激素的作用方式,胞内受体激素的作用方式,（二）、质膜激素受体的信息传递,第一信使指激素、神经递质等体内的化学信号分子。第二信使激素作为第一信使，通过与受体的相互作用，将信号传至效应器后所产生的一种具有传递和放大信息作用的生物小分子，如cAMP、cGMP、Ca离子、三磷酸肌醇酚(IP3)、甘油二酯(DAG)和NO等。,（1）基本概念（以cAMP为第二信使的传递为例）,定义与GTP结合的异三聚体蛋白，是存在于质膜上的一组信息传递蛋白，由、三个亚基组成，激素与受体结合后，经G蛋白将信号传递给效应器，产生第二信使分子，引发生理效应。种类Gs(激动性G蛋白)激活AC刺激cAMP产生Gi(抑制性G蛋白)抑制AC抑制cAMP产生,G蛋白的概念、种类及特征,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,特征由、三亚基组成，其中上有GTP、GDP和受体的结合位点，同时还具有GTpase活性，亚基决定其多样性和专一性，和较保守，不易分开。G蛋白的存在形式：活性形式亚基与GTP结合，并与和分开非活性形式亚基与GDP结合并与和结合,第一步是激素与受体结合。当激素到达靶细胞后，首先与质膜上的特异性受体相互识别并结合，引起受体结构的变化，与G蛋白结合触发信息传递过程；第二步是腺苷酸环化酶（AC）的激活和cAMP的产生；第三步cAMP作为第二信使产生介导的生理效应。,（2）信息传递过程,此类受体的信息传递可归纳为：,第一步和第二步的情况：,当兴奋信息产生时Rs受体被激活Rs-激素复合物移向Gs蛋白与Gs的亚基结合Gs的亚基释放出GDP，与GTP结合，发生GDP与GTP的交换与分离，成为活性状态活化后的Gs-GTP复合物移向AC，与其结合并激活ACAC水解ATP产生cAMP，产生生理效应。当抑制信号产生时Ri受体被激活Ri-激素复合物结合Gi蛋白余下过程与上面相同，所不同的是Gs和Gi的作用不同。,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC),第三步cAMP作为第二信使介导的生理效应,cAMP产生后，与蛋白激酶A的调节亚基(R)结合后，蛋白酶A的R亚基与C亚基分离，蛋白酶A产生活性形式，催化靶细胞磷酸化，而产生生理效应。,PKA的激活R调节亚基C催化亚基,肽类激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图,内在蛋白质的磷酸化作用,改变细胞的生理过程,细胞膜,细胞膜,糖原的代谢调节问题！见书中图,三、整体水平的调节一、饥饿的调节二、应激的调节,（一）饥饿,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,1.短期饥饿（13天）,（1）蛋白质代谢变化,分解加强，氨基酸异生成糖,（2）糖代谢变化,糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低,（3）脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增多,2.长期饥饿,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强脑组织利用酮体增加,（二）应激,1.概念,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。,2.机体整体反应,交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少,3.代谢改变,（1）血糖升高,（2）脂肪动员增强,（3）蛋白质分解加强,糖原合成与分解的调节（移至第12章讲）,这两种关键酶的重要特点：*它们的快速调节有共价修饰和变构调节二种方式。*它们都以活性、无（低）活性二种形式存在，二种形式之间可通过磷酸化和去磷酸化而相互转变。,调节有级联放大作用，效率高；,两种酶磷酸化或去磷酸化后活性变化相反；,此调节为酶促反应，调节速度快；,受激素调节。,1.共价修饰调节,磷酸化酶b激酶,糖原合酶,糖原合酶-P,磷酸化酶b,磷酸化酶a-P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,2.别构调节,磷酸化酶二种构像紧密型(T)和疏松型(R)，其中T型的14位Ser暴露，便于接受前述的共价修饰调节。,*葡萄糖是磷酸化酶的别构抑制剂。,肌肉内糖原代谢的二个关键酶的调节与肝糖原不同,*在糖原分解代谢时肝主要受胰高血糖素的调节，而肌肉主要受肾上腺素调节。*肌肉内糖原合酶及磷酸化酶的变构效应物主要为AMP、ATP及6-磷酸葡萄糖。,调节小结,双向调控：对合成酶系与分解酶系分别进行调节，如加强合成则减弱分解，或反之。,双重调节：别构调节和共价修饰调节。,肝糖原和肌糖原代谢调节各有特点：如：分解肝糖原的激素主要为胰高血糖素，分解肌糖原的激素主要为肾上腺素。,关键酶调节上存在级联效应。,关键酶都以活性、无（低）活性二种形式存在，二种形式之间可通过磷酸化和去磷酸化而相互转变。,肾糖阈尿中出现糖时的血糖最低界限。人血糖的正常值范围80120mg/100ml血糖的来源和去路（见p215图7-16）调节方式：a.葡萄糖载体转运的速度快慢是肌肉细胞内葡萄糖利用的限速步骤；b.糖原合成与分解的调节（两个酶）c.激素调节：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素糖原分解与合成的调节受2个酶限速酶的调节，它们分别具有活性与非活性形成，两者之间的转化就可以调节葡萄糖的合成与糖原分解,血糖浓度的调节,原核生物酶合成调节的遗传机制操纵子学说,第三节基因表达的调控,一、什么是操纵子？,它是原核基因表达的调控单位，一些相关的基因被串联排列在染色体上一起转录，这种基因串列、启动子以及其它在基因表达调节中起作用的附属顺序组成的结构称为操纵子，操纵子一般含有26个基因，它们一起被转录，构成一个转录单位。,a、操纵子基因表达的协同单位,操纵子,结构基因（编码蛋白质，S）,控制部位,操纵基因（operator,O）,启动子（promotor,P）,b、酶合成的诱导和阻遏,实例：诱导型操纵子乳糖操纵子阻遏型操纵子色氨酸操纵子（自学）,利用操纵子模型解释酶合成的诱导和阻遏，但要注意操纵子仅仅存在于原核细胞，操纵子的调控是原核细胞转录水平的调控。真核细胞中没有操纵子，即真核细胞中功能上彼此有关的基因往往分布在不同染色体上，它们并不组成一个操纵子。,二、乳糖操纵子调节机制,1、乳糖操纵子(lacoperon)的结构与组成,以原核生物乳糖操纵子(Lacoperon)为例，其控制区包括调节基因（阻遏基因），启动基因（其CRP结合位点位于RNA聚合酶结合位点上游）和操纵基因；其信息区由-半乳糖苷酶基因（lacZ），通透酶基因（lacY）和乙酰化酶基因（lacA）串联在一起构成。,控制区,信息区,乳糖操纵子的结构基因及其表达产物,没有乳糖存在时,2、阻遏蛋白的负性调节,有乳糖存在时,无葡萄糖，cAMP浓度高时,有葡萄糖，cAMP浓度低时,3、CAP的正性调节,4、协调调节,当阻遏蛋白封闭转录时，CAP对该系统不能发挥作用；,如无CAP存在，即使没有阻遏蛋白与操纵序列结合，操纵子仍无转录活性。,单纯乳糖存在时，细菌利用乳糖作碳源；若有葡萄糖或葡萄糖/乳糖共同存在时，细菌首先利用葡萄糖。,葡萄糖对lac操纵子的阻遏作用称分解代谢阻遏(catabolicrepression)。,E.Coli以乳糖为唯一碳源时，乳糖可诱导与乳糖有关的三种酶的合成，但如果培养基中既含葡萄糖，又含乳糖时，则优先利用Glc，等Glc耗尽后才能利用乳糖，也就是说在大量Glc时，乳糖操纵子还是关闭，Glc阻遏了乳糖代谢有关的三种酶的合成，这种现象过去称为葡萄糖效应（glucoseeffect）。后来知道这是由于G