第一讲-喹诺酮类药物.ppt

1,第九章化学治疗药,2,第一节喹诺酮类抗菌药,3,喹诺酮类药物研究的概况：,自1962年发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸)以来，许多学者致力于这类抗菌药的研究，特别是1978年第三代喹诺酮类药物问世后的10余年，取得了飞跃发展，优良品种不断涌现。新一代喹诺酮类药物的抗菌作用与疗效完全可以与第三、四代头孢菌素相媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。,4,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革兰氏阴性菌，但因其抗茵谱较窄，易产生耐药性，体内易被代谢，作用时间短，且对中枢神经有副作用，现已很少使用。,5,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸它们在体内较稳定，大部分以原药形式从尿中排泄，抗茵谱有所扩大、毒性低、副作用小，特别是吡哌酸对尿路和肠道感染的疾病疗效优异。,6,喹诺酮类药物研究的概况：,喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代第三代（20世纪80年代以后）：以诺氟沙星（氟哌酸）的问世为起点，先后合成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物按照药物中所含氟基团的数量可分三类：1、单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星,7,喹诺酮类药物研究的概况：,2、双氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。它们的抗菌作用较第一、二代明显增强，其抗菌谱除对革兰阳性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，还进一步扩大至支原体、衣原体、军团菌及分支杆菌等。,8,喹诺酮类药物的分类,按抗菌作用活性角度可分为三类1、抗革兰氏阴性菌的药物2、抗革兰氏阳性菌的药物3、抗革兰氏阳性与阴性菌的药物，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌有作用,9,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类1、萘啶酸类,萘啶酸依诺沙星妥舒沙星,10,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类2、噌啉羧酸类,西诺沙星,11,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类3、吡啶并嘧啶羧酸类,吡咯米酸,吡哌酸,12,喹诺酮类药物的分类,按化学结构分类4、喹啉羧酸类,氟哌酸,培氟沙星,13,诺氟沙星,1、结构和命名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸,14,结构特征,喹啉羧酸类，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，具有良好的组织渗透性，抗菌谱广,15,理化性质,1、酸碱性2、鉴别反应,16,酸碱性,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶pKa16.34pKa28.75,17,鉴别反应,叔胺的鉴别反应：与丙二酸、醋酐反应显红棕色,18,临床应用,对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病,19,诺氟沙星结构改造得到的药物,20,喹诺酮类抗菌药的构效关系,21,环丙沙星,1、结构和命名,1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，又名环丙氟哌酸,22,结构特征,诺氟沙星分子中的乙基被环丙基取代,23,临床应用,抗菌谱与诺氟沙星相似，但最低抑菌浓度小，明显优于同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺或庆大霉素的病原菌也显效，因此在临床上广泛应用。,24,喹诺酮类药物结构改造的方向,1、保持对革兰氏阴性菌的高度活性。主要进行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8-氟基取代。2、改善革兰氏阳性菌的活性。代表药物有,3、增加抗厌氧菌的活性如吉非沙星,25,喹诺酮类药物通常的毒性,1、与金属离子络合2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、少数药物还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性。,26,第二节抗结核药物,27,抗结核药物的分类,按化学结构分类：合成抗结核药物：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素等,28,异烟肼,1、结构和命名,4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）,29,发现,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸。1946年从抗代谢学说出发，发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用,30,发现,1952年，抗结核病研究的重点为合成具有氨硫脲结构的化合物，得到,出乎意料中间体异烟肼对结核杆菌有强大的抑制和杀灭作用，成为抗结核的首选药物之一,31,作用机制,干扰细胞壁的合成,32,构效关系,33,异烟肼腙类衍生物,异烟肼与醛缩合生成腙。具有抗结核活性腙类衍生物如下：,抗结核活性作用与异烟肼相似，但毒性低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用,34,理化性质,1、与金属离子络合如：,微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时应避免与金属器皿接触,35,理化性质,2、受光、重金属、温度、pH等因素影响较大，分解出游离肼，毒性增大，变质后不可药用3、在碱性溶液中，有氧气和金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺、二异烟酰双肼,36,理化性质,4、还原性：具有肼的结构，易于还原。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气,37,体内代谢,微粒体P-450的底物，可以导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成,38,合成,水合肼,4-甲基吡啶,异烟酸,39,与异烟肼结构类似的抗结核药,与异烟肼合用，可作为乙酰化的底物，可减少异烟肼的乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，对那些迅速乙酰化的病人更有价值,40,利福平,来源：利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质，只利福霉素B分离得到纯品，利福霉素B经结构改造得利福平,41,利福平,结构特征：27个碳原子的大环内酰胺，环中含有一个萘核，它是一个平面芳香核与一立体脂肪链相连所成桥环的大环内酰胺类抗生素,42,利福平结构类似药物,43,利福平的作用机制,抑制细菌DNA依赖RNA聚合酶，导致RNA起始链的阻断。并且对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性,44,利福平的抗菌谱,革兰氏阴性菌。对革兰