HE+AMH

金域项目HE4：卵巢癌的筛查与诊断。：辅助诊断多囊卵巢综合症、卵巢早衰、卵巢颗粒细胞瘤等卵巢疾病；女性卵巢储备和围绝经期的评估。高危型人乳头瘤病毒HPV_DNA检测（HC2）：检测13种高危型HPV病毒，可用于宫颈癌筛查。不孕不育七项（抗精子抗体定量、抗心磷脂总抗体、抗卵巢抗体、抗HCG抗体、抗子宫内膜抗体、抗滋养层细胞膜抗体、抗卵细胞透明带抗体）：辅助诊断免疫性不孕。封闭抗体：辅助诊断原因不明的习惯性流产。,卵巢癌管理的首选肿瘤标志物HE4的临床应用 业务员： 廖辉燕卵巢癌,家族聚集性早期缺乏特异性症状Silence tumor,卵巢癌的病理类型,1/24/2018,早期卵巢癌常无症状；晚期卵巢癌的症状可因肿瘤的性质、大小、有无继发病变和并发症而不同。盆腔下坠和下腹不适感：极少出现腹痛或腰痛：只有当卵巢破裂、出血、感染或浸润、压迫邻近脏器时，才出现腹痛或腰痛。腹水症和压迫症：卵巢癌早期可出现腹水产生压迫症状：横膈抬高，呼吸困难；腹内压增高，腹壁和下肢水肿；膀胱、直肠受压，排尿困难，肛门坠胀，大便改变。内分泌症状：月经紊乱，阴道出血；颗粒细胞癌可引起性早熟（过多雌激素），睾丸母细胞瘤可引起男性化（过多雄激素）。肿瘤转移症状：,1/24/2018,长期使用外源性促性腺激素和雌激素长期接触工业粉尘、石棉滑石粉及油漆青春期前后有风疹，腮腺炎病毒感染者绝经后盆腔检查卵巢大小同绝经前超声诊断见卵巢体积增大或回声不均质有家族卵巢癌史，家族聚集性、有遗传倾向的癌谱（乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌)不孕,卵巢癌现状,发病率仅次于宫颈癌、子宫内膜癌死亡率位居女性生殖道恶性肿瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率约30，早期卵巢癌患者5年生存率可达90,9,难题与困惑,一个难题,1. 一个难题：无成熟的早期诊断方法2. 两个70%：确诊时70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%会复发,卵巢癌,两个70%,形态学、影像学的局限： 普通影像学，甚至经阴道超声检查均不能鉴别盆腔肿物的良恶性，结果解释需要丰富的临床经验 不完美的“金标准”CA125： 敏感性低：只有50%的期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现升高； 特异性低：妇科良性疾病和其他系统的恶性疾病也可表现出升高，某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达,难题与困惑,CA125升高的情况,卵巢癌的生物标志物有无比CA125更优秀的指标？,减少卵巢癌肿瘤标志物假阴性的情况更好的敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌,HE4-人附睾蛋白4Human Epididymis Protein 4,1991年由Kirchhoff等从男性附睾中发现HE4，是一种酸性蛋白质。1999年Schummer等发现HE4 mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中 不表达。2008年FDA批准HE4用于卵巢癌监控。,1/24/2018,HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌。卵巢癌高表达，而在正常卵巢不表达特异性好HE4 mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。 （1999年Schummer）HE4，表达上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中mRNA和蛋白的表达均上调。,1/24/2018,HE4是目前最具潜力的卵巢癌肿瘤标志物之一。早期病例具有高度敏感性在早期和晚期HE4表达均呈高度HE4在卵巢癌临床诊断前期3年左右开始出现缓慢的升高在临床诊断前1年就能通过实验室检测发现异常升高。HE4在卵巢癌早期筛查方面有潜在优势,HE4临床意义,HE4临床意义,罹患卵巢癌的风险预测 HE4阴性变化的患者出现肿瘤进展的可能性低。,84.0% (273/325) HE4阴性的患者未出现肿瘤的进展整体一致性: 80.5% (302/375),2. 卵巢癌的辅助鉴别诊断 HE4水平越高，提示病变恶性程度越高,HE4临床意义,陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,HE4临床意义,3.发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4对早期卵巢癌的诊断意义明显优于CA125,4. 卵巢癌术后的疗效监测 较CA125更能反应治疗效果,HE4临床意义,妇科或妇瘤专科,妇瘤专科医师,妇瘤专科医师(更专业的医疗机构),普外科,探查手术,诊断,二次手术,有临床症状的患者,提高患者在妇瘤专科的就诊率减少不必要的手术,高风险患者的后续处理,CA125与HE4相互补充,多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA 125来源于不同的组织- 某些卵巢癌，CA125显著升高- 某些卵巢癌，HE4显著升高,互补的研究进展,25,改善卵巢癌诊断的敏感性和特异性,HE4联合CA125,Sens at 95% SpecAUCCA 12543.3% 0.84HE472.9% 0.91CA 125+HE476.4%0.91,Richard G. Moore, Gynecologic Oncology, 2007,HE4联合CA125,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症与卵巢癌HE4不升高， CA125有轻微升高：可能为子宫内膜异位症；HE4升高， CA125升高：可能为卵巢癌。,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高HE4: 卵巢癌显著升高,CA125: 子宫内膜异位症轻微升高CA125: 卵巢癌显著升高,27,改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm，ROMA) 法则卵巢恶性风险计算法则,HE4联合CA125,ROMA指数的性能,1/24/2018,1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2010, 116, 240-245,绝经前和绝经后ROMA值的差异主要因为HE4在绝经前女性特异性更高 ROMA指数将盆腔肿块患者分成卵巢癌高风险或低风险组,项目名称：HE4 (人附睾分泌蛋白4） 采样：血清/血浆 1ml （生化管） 保存条件：室温8h，冷藏2天，冷冻3个月。发报告单时间：3天 收费：100元/例参考值：0-140pmol/l,1/24/2018,项目名称：卵巢癌筛查两项 采样：血清/血浆 2ml （生化管） 保存条件：室温8h，冷藏2天，冷冻3个月。发报告单时间：3-4天 收费：238元/例ROMA风险预测值,1/24/2018,总结,热烈欢迎莅临参观指导,抗苗勒氏管激素（AMH）临床应用,AMH生理基础,1,3,AMH特性,3,AMH临床应用领域,目录,AMH生理基础,抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是转化生长因子超家族的成员之一，由Profess Alfred Jost于1947年首先发现。AMH由两个相同的70kb亚基，通过二硫键连接组成的二聚糖蛋白，相对分子质量为14010；,生理基础,在男性，最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中，抑制缪勒氏管发育在女性，最初表达在36周胎儿的卵巢中,生理基础,初级募集,选择生长,AMH特性,AMH是评估卵巢储备功能的客观准确指标；AMH可以更敏感更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降；AMH不受月经周期的影响、稳定性强；AMH不受激素避孕药影响，便于临床使用。,主要临床应用领域,卵巢储备 卵巢相关疾病 辅助生殖技术（ART） 性别发育,AMH的临床应用,卵巢储备：卵巢功能评估,卵巢产生卵子的数量和质量的潜能，即能够发育形成卵母细胞的卵泡储备。若卵巢内存留的可募集卵泡数目减少，卵母细胞质量下降，可导致生育能力降低或出现过早绝经倾向，称为卵巢储备降低。,临床意义： AMH是最早的随年龄增长发生变化的卵巢功能评估指标，它可以在早期更准确的预测妇女卵巢储备功能。 AMH水平在月经周期内和周期间保持稳定，是临床上评价卵巢储备的良好指标。,AMH与卵巢储备,Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323,AMH与女性窦卵泡数显著相关,AMH可反映年龄相关的卵巢储备功能的下降,Mitchell P. Rosen, et al. Fertil Steril.2012,AMH水平随年龄显著降低；在众多卵巢储备功能的评估指标中，AMH是最早随年龄增长发生改变的指标，可以敏感地评估年龄相关的生育能力下降。,AMH与卵巢储备,1. 围绝经期的预测2. 绝经的确认3. 监测放疗、化疗对卵巢功能的影响,AMH不受月经周期的影响，稳定性强,正常月经周期FSH和AMH水平,La Marca et al. Human Reprod, 12: 2006,AMH水平在不同的周期之间保持稳定,ICC = 组内相关系数 ICC 0.80 表示具有重复性。,Fanchin et al., Hum Reprod, 2005,AMH不受激素避孕药影响，便于临床使用,H.W.R. Li et al. Contraception 83 (2011) , 582585,避孕药使用前后AMH浓度比较无显著性差异(p 0.05),避孕药使用前后AMH浓度的变化,AMH与卵巢相关疾病,卵巢功能早衰（POF）多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢颗粒细胞瘤,AMH与卵巢功能早衰（POF）,卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状。本质在于卵泡萎缩或消失加快导致卵泡提前耗尽 。发病率占成年女性的1-3%。原发性闭经患者中发病率为1028。 AMH在POF患者血清中浓度较低，甚至检测不到。,AMH与卵巢功能早衰（POF),绝经参考浓度(0.086ng/ml),AMH最低检测浓度(0.023ng/ml),不同年龄正常组和POF组的AMH水平比较,Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 792,年龄,年龄,AMH（ng/ml）,AMH与卵巢功能早衰（POF),112名POF患者的AMH与FSH水平,11%POF患者的FSH水平并没有超过40IU/L诊断界值。,Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 792,绝经参考浓度(0.086ng/ml),AMH与多囊卵巢综合征 (PCOS),多囊卵巢综合征 (PCOS)是生育期妇女最常见的内分泌疾病，表现为排卵障碍，高雄激素血症，不孕，糖脂代谢异常等,曹泽毅 中华妇产科学 北京: 人民卫生出版社, 1999: 21812185Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945,AMH与多囊卵巢综合征 (PCOS),PCOS的诊断标准 (ES-HRE/ASRM:2003)(1)偶发排卵和(或)无排卵(2) 高雄激素血症 (排除其他可能病因, 如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、Cushing综合征等)。(3)卵巢多囊性改变(PCO),（1）超声下窦卵泡计数困难，受主观因素影响大（2）关于卵巢多囊性改变诊断标准学术上仍存在争议（3）青春期女性无性生活史无法进行阴道B超检查，且肛门B超分辨率低,Chang WY et al. Fertil Steril 83:17171723,AMH与多囊卵巢综合征 (PCOS),血清AMH水平可能取代B超下窦卵泡计数作为PCOS的诊断 标准（鹿特丹标准）之一,Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945,特异性,敏感度,AMH诊断PCOS的ROC曲线,AMH的ROC曲线下面积达0.851，诊断效能良好。以AMH60pmol/L为诊断界值时，诊断的敏感度和特异度分别为92%和67%,AMH与卵巢相关疾病,卵巢功能早衰（POF)多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢颗粒细胞瘤（GCT）,AMH与卵巢颗粒细胞瘤 (GCT),女性卵巢颗粒细胞瘤患者AMH水平,Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958,AMH与卵巢颗粒细胞瘤 (GCT),卵巢颗粒细胞瘤患者治疗的监测,Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958,AMH在辅助生殖技术 (ART)中的应用,辅助生殖技术（ART）包括人工授精（AI）体外受精胚胎移植（IVF-ET）单精子卵浆内注射（ICSI）胚胎植入前遗传学诊断（PGD）,AMH在辅助生殖技术 (ART)中的应用,AMH,预测卵巢反应性（卵巢低反应/卵巢过度刺激）,决定卵巢刺激方案和剂量个体化方案,通过AMH在辅助生殖技术（ART）中的预测作用可对患者进行正确评估，制定理想的个体化治疗方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低并发症危险因素。,对于不孕患者进行生育能力评估及促排卵治疗前方案选择,预测卵巢储备功能,卵巢过渡刺激综合症（OHHS）,并发症,卵巢刺激方案和FSH剂量个体化,AMH在辅助生殖技术 (ART)中的应用,主要临床应用领域,卵巢储备 卵巢相关疾病 辅助生殖技术（ART） 性别发育,AMH与性别发育,胚胎期引起缪勒氏管退化 儿童期性别发育异常、隐/无睾症 青春期性早熟与晚熟鉴定,项目名称： AMH