第六章-发-热PPT课件

-,1,发热fever,2005.3,病理生理学Pathophysiology,-,2,病理生理学Pathophysiology,-,3,正常人：腋窝温度为36.037.4舌下温度为36.737.7直肠温度为36.937.9,病理生理学Pathophysiology,第一节概述,-,4,体温调节中枢:1.高级体温调节中枢：（1）视前区下丘脑前部（preopticanteriorhypothalamus,POAH）(+)存在：温敏神经元（2）中杏仁核（medialamydaloidnucleus,MAN），腹中核（ventralseptalarea,VSA）,弓状核(-)2.次级体温调节中枢:延髓、脊髓-整合体温信息作用3.大脑皮层-行为性调节,病理生理学Pathophysiology,-,5,体温中枢的调节方式：,体温中枢的调定点（SetPoint,SP）学说,病理生理学Pathophysiology,-,6,发热（fever)：机体在致热原作用下，体温调节中枢调定点上移（关键环节）,引起调节性体温升高，并伴有代谢和功能改变的一种病理过程。临床：超过正常0.5，为发热。,病理生理学Pathophysiology,过热(hyperthermia)：由于体温调节障碍或散热障碍及产热器官功能异常，体温调节机构不能将体温控制在与调定点相适应的水平上，引起的被动性的体温升高。,-,7,体温,生理性,病理性,月经前期剧烈运动应激,发热【调节性体温升高,与调定点（SP）相适应】过热【被动性体温升高，超过SP水平】散热障碍（鱼鳞病、中暑）产热过多（甲亢）体温调节中枢损害,体温升高的分类,病理生理学Pathophysiology,体温调节障碍,鱼鳞病,-,8,发热激活物：能激活体内产内生致热原（endogenouspyrogen，EP）细胞（产EP细胞），而使之产生和释放内生致热原（EP）的物质。发热激活物EP诱导物，包括外致热原和某些体内产物。如：Endotoxin(ET)促进EP的产生和释放【发热激活物=致发热的关键环节！】,病理生理学Pathophysiology,第二节病因和发病机制,-,9,发热激活物,外致热原来自体外的致热物质细菌及其毒素G+菌G-菌分枝杆菌病毒和其它微生物病毒、真菌、螺旋体、疟原虫,体内产物抗原抗体复合物类固醇(3)尿酸结晶,病理生理学Pathophysiology,-,10,(一).外致热原,细菌及其毒素革兰氏阳性菌-葡萄球菌可溶性外毒素；A型链球菌致热外毒素；白喉杆菌白喉毒素肺炎球菌、枯草杆菌致热：菌体及其代谢产物革兰氏阴性菌大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、志贺氏菌等,病理生理学Pathophysiology,-,11,致热：菌体和胞壁中所含的肽聚糖，尤其是胞壁中所含的的脂多糖（）即内毒素（ET）。ET特点：A.耐热高（干热1602h才能灭活）B.分子量大，不易通过血脑屏障C.最常见的外致热原D.反复注射可致耐受是血液制品和输液过程中的主要污染物分枝杆菌-结核杆菌致热：全菌体及肽聚糖,病理生理学Pathophysiology,-,12,病毒,流感病毒、SARS(severeacuterespiratorysyndrome)病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等致热：病毒体及其所含的血细胞凝集素，反复注射可致耐受。,病理生理学Pathophysiology,（3）真菌,白色念珠菌鹅口疮、肺炎、脑膜炎组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌深部感染新型隐球菌慢性脑膜炎酵母菌发热致热：菌体及其所含的荚膜多糖、Pr.,-,13,钩端螺旋体溶血素、细胞毒因子表现：发热、头痛、乏力回归热螺旋体裂解产物表现：周期性高热、全身疼痛、肝脾肿大梅毒螺旋体可能是其所含外毒素致表现：较低的发热,螺旋体,病理生理学Pathophysiology,疟原虫感染人体，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，红细胞破裂时大量的裂殖子和代谢产物疟色素释放引起高热,疟原虫,-,14,（二）.体内产物,1.抗原-抗体复合物-激活产EP细胞2.类固醇本胆烷醇酮（睾丸酮中间代谢产物）-激活产EP细胞(WBC)-周期性发热3.尿酸结晶-激活产内生致热原细胞（产EP细胞）,病理生理学Pathophysiology,-,15,）。,-,16,二.内生致热原（EP）,概念：产内生致热原细胞（产EP细胞）在发热激活物的作用下产生和释放的，能引起体温升高的物质。内生致热原细胞（产EP细胞）：单核-巨噬/淋巴细胞肿瘤细胞其它细胞（内皮、成纤维细胞）,病理生理学Pathophysiology,-,17,（一）内生致热原的性质和种类,含特殊肽链的小分子蛋白质，不耐热、不耐碱其抗原性无种属特异性。白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）干扰素（interferon,IFN）白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）5.白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）,病理生理学Pathophysiology,-,18,1.IL-1,生物学特性：多肽，分子量17000，有、二型。作用于同一受体，受体主要分布于脑内靠近体温调节中枢的下丘脑外侧。给鼠、家兔静脉注射，引起动物发热；IL-1导入大鼠下丘脑前部，引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率增加。不耐热，7030分钟可丧失活性。来源：单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞。作用：致热阻断：Asprin,病理生理学Pathophysiology,-,19,2.TNF,生物学特性:多肽,分子量17000，有、二个亚型。多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热。不耐热，7030分钟可丧失活性。来源：巨噬细胞、淋巴细胞作用：致热阻断：环加氧酶抑制剂（布洛芬）,病理生理学Pathophysiology,-,20,3.IFN,生物学特性：与发热有关的是、亚型。对人和动物都有一定的致热效应。来源：WBC作用：1).致热2).脑内PGE升高阻断：PG合成抑制剂,病理生理学Pathophysiology,-,21,4.IL-6,生物学特点：蛋白质，分子量21000。能引起各种动物的发热反应，但作用弱于IL-1和TNF。来源：单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞诱导物：病毒、E、血小板生长因子、IL-1、TNF作用：致热阻断：环加氧酶抑制剂（布洛芬）/吲哚美辛,病理生理学Pathophysiology,-,22,5.IL-2,激活物?通过其他EP引起发热作用：热反应（晚，间接）C反应蛋白/ACTH/催乳素/生长素,M,IL-2,病理生理学Pathophysiology,-,23,（二）内生致热原的产生与释放,产EP细胞（产生-释放EP的细胞）单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞、肿瘤细胞a.激活(发热激活物产EP细胞);b.EP产生-释放：细胞信息传递+基因表达调控过程,病理生理学Pathophysiology,-,24,产EP细胞的激活,1.CD14途径发热激活物()结合、激活产EP细胞A.（血清结合蛋白）,-solubleCD14,R，活化,mCD14,+,B.,上皮、内皮C,单-巨细胞系统,病理生理学Pathophysiology,-,25,2.非CD14途径,大剂量发热激活物()直接激活单-巨细胞系统,病理生理学Pathophysiology,-,26,LPS的细胞信息传递,LPS信号经跨膜蛋白（Toll-likereceptors，）（类似IL-1R活化细胞信息传递途径）-细胞信息传递-激活核转录因子（NF-kB）-启动EP（IL-1/6,TNF）的基因表达-EP合成-释放入血,病理生理学Pathophysiology,-,27,三、发热时的体温调节机制,病理生理学Pathophysiology,-,28,-,29,发热调节机制,（1）体温调节中枢（2）致热信号传入途径：EP通过血脑屏障转运入脑EP通过终板血管器(OVLT)作用于体温调节中枢EP通过迷走神经向体温中枢传递发热信号（3）发热中枢调节介质正调节介质负调节介质（4）体温调节的方式及发热的时相,病理生理学Pathophysiology,-,30,（一）体温调节中枢,正调节中枢：POAH存在：温度敏感神经元血脑屏障，直接作用通过终板血管器（OVLT）作用于体温调节中枢迷走N,负调节中枢中杏仁核（MAN）腹中核（VSA）弓状核,病理生理学Pathophysiology,-,31,（二）致热信号传入途径：,1.EP通过血脑屏障转运入脑直接的信号传递方式研究：血脑屏障毛细血管床有IL-1、IL-6、TNF的饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性的转运入脑。另外EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。,病理生理学Pathophysiology,-,32,2.EP通过终板血管器(OVLT)作用于体温调节中枢OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位，该处有毛细血管，对大分子物质有较高的通透性。EP可能由此入脑。有人认为EP不直接进入脑内，而是与分布在此的相关细胞膜受体识别结合，产生新的信息传入POAH。,病理生理学Pathophysiology,-,33,3.EP通过迷走神经向体温中枢传递发热信号细胞因子肝巨噬细胞周围的迷走神经，将信息传入中枢，切除膈下迷走神经或迷走神经肝支后腹腔注射IL-1或静脉注射LPS不再引起发热。,病理生理学Pathophysiology,刺激,-,34,（三）中枢发热介质,正调节介质前列腺素ENa+/Ca2+比环磷酸腺苷促肾上腺皮质激素释放素一氧化氮,负调节介质精氨酸加压素黑素细胞刺激素脂皮质蛋白1,病理生理学Pathophysiology,-,35,正调节介质前列腺素E（prostaglandin,PGE）PGE注入猫、鼠、兔等动物脑室内引起明显的发热反应，其致热敏感点在POAH;EP诱导的发热期间，动物CSF中PGE升高；PGE合成抑制剂具解热作用，同时降低CSF中PGE浓度；体外实验中ET和EP都能刺激下丘脑合成和释放PGE.,病理生理学Pathophysiology,-,36,Na+/Ca2+比值给多种动物脑室内灌注Na+使体温很快升高，灌注Ca2+则使体温很快下降；降钙剂脑室内灌注也引起体温升高。Na+/Ca2+比值改变在发热机制中可能担负着重要的中介作用，EP可能先引起体温调节中枢Na+/Ca2+比值升高，再通过其他环节促使调定点上移。Na+/Ca2+比值改变不直接引起调定点上移，而是通过另一介质cAMP起作用。.,病理生理学Pathophysiology,-,37,环磷酸腺苷（cAMP）外源性cAMP注入动物脑内能迅速引起体温上升；外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）减弱；在EP等引起的发热时，脑脊液中cAMP含量明显升高，且与发热效应呈明显正相关。EP等引起的双相热期间，脑脊液及下丘脑中的cAMP含量与体温呈同步性双相变化。,病理生理学Pathophysiology,-,38,促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophinreleasinghormone,CRH）CRH是一种发热体温调节中枢正调节介质，IL-1、IL-6可刺激下丘脑释放CRH。但在发热的动物脑室内给予CRH可使已升高的体温下降。因此目前倾向于认为CRH可能是一种双向调节介质。,病理生理学Pathophysiology,-,39,一氧化氮（nitricoxide,NO）NO是一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统，目前研究发现NO与发热有关。其机制：作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温升高；刺激脂肪组织的代谢活动使产热增加；抑制发热时负调节介质的合成与释放。,病理生理学Pathophysiology,-,40,负调节介质,精氨酸加压素argininevasopressin,AVP黑素细胞刺激素-melanocyte-stimulatinghormone,-MSH膜联蛋白A-1(脂皮质蛋白1)annexinA1,(lipocortin-1),病理生理学Pathophysiology,-,41,（四）体温调节的方式及发热的时相,调定点理论：体温调节=恒温器的调节体温调节体温偏离温度感受器控制系统效应器调控,调定点【体温调节机构针对其调控体温】,把中心温度维持到与调定点相适应的水平,病理生理学Pathophysiology,-,42,(1).发热激活物,(2).产EP细胞,EPs,（3）.调定点(N=37，成为冷刺激),骨骼肌紧张、寒战,皮肤血管收缩,（4）.产热,(4).散热,体温升温反应,发热的发病学原理,（致热信号传入途径：血脑屏障/OVLT/迷走N）,(运动N),(交感N),-,43,发热可人为分四个环节：第一环节是激活物的作用，传染性因素和非传染性因素作为激活物激活体内产EP细胞；第二环节是产致热原细胞合成并释放EP；第三环节，EP进入脑内在下丘脑通过发热中枢介质，使体温调定点上移；第四环节是体温调定点上移后引起调温效应器的反应，此时中心温度低于调定点的水平，中枢发出调温指令抵达产热器官和散热器官，使产热增加散热减少，体温相应上升，达到新的调定点后，体温中枢又通过产热和散热的整合，使其维持相对平衡，于是体温就维持在新的高度,病理生理学Pathophysiology,-,44,病理生理学Pathophysiology,-,45,热限：,致热原引起的发热效应在一定范围内呈量效依赖性,即随着致热原剂量的递增,发热效应相应加强;但到达一定水平后，再增加致热原剂量,发热效应不再增强,表明:体温上升被限制于一定高度（41）,此现象被称为热限。意义：高热脑损伤,病理生理学Pathophysiology,-,46,发热的时相和特点,体温上升期高温持续期（高峰期、稽留期）体温下降期（退热期）,病理生理学Pathophysiology,-,47,病理生理学Pathophysiology,稽留热,稽留热:多为高热，体温持续在3940上下达数日或数周，24小时内波动范围不超过1，主要见于大叶性肺炎，伤寒的发热极期等。,-,48,病理生理学Pathophysiology,驰张热,驰张热：亦为高热，但波动范围较大，24小时内体温相差达2以上，体温低时仍高于正常水平，见于败血症、风湿热、严重结核病或化脓性疾患等。,-,49,病理生理学Pathophysiology,间歇热：体温骤然升至39以上，经若干小时后降至正常，间歇数小时或数日后又突然上升，如此反复多次，见于疟疾等。,间歇热,-,50,病理生理学Pathophysiology,波状热,波状热：体温逐渐升高达39或更高，数日后逐渐下降至低热或正常水平，如此反复多次，体温曲线呈波浪型，见于布氏杆菌感染等。,-,51,病理生理学Pathophysiology,回归热,回归热：体温骤升达39以上，数日后又骤然下降至正常水平，发热期预无热期有规则地交替出现，见于回归热，何杰金氏病等。,-,52,病理生理学Pathophysiology,不规则归热,不规则归热：发热无规律，见于结核病、支气管肺炎、感染性心内膜炎或癌肿等引起的发热。,-,53,体温上升期,发热开始阶段，由于调定点上移，原来正常体温度成为“冷刺激”，体温调节中枢调温指令使骨骼肌颤抖（节律性收缩），皮肤血管收缩,皮温下降，排汗抑制，病人发冷或恶寒，寒战，若立毛肌收缩，皮肤出现“鸡皮疙瘩”。此期热代谢特点是产热大于散热。,病理生理学Pathophysiology,-,54,高温持续期（高峰期、稽留期）,体温升高到调定点新水平，不再继续上升，而是在这个与新调定点相适应