药物化学第八章-作用于胆碱能受体的药物PPT课件

-,1,第八章拟胆碱和抗胆碱药物,-,2,第八章拟胆碱和抗胆碱药物CholinergicAnticholinergicDrugs,拟胆碱药cholinergicdrugs,抗胆碱药anticholinergicdrugs,-,3,传入神经外周神经传出神经,植物神经系统（自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,-,4,Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾腺素,-,5,1.拟胆碱药CholinergicDrugs一.概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触间隙突触后膜,-,6,-,7,乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解),-,8,-,9,二.药物拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,-,10,1.胆碱受体激动剂:,胆碱受体与乙酰胆碱结合M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用N样作用,-,11,1.胆碱酯类M受体激动剂,-,12,（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体均有作用,选择性不高.,发现过程,-,13,（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:,-,14,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,BethanecholChloride,-,15,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱（BethanecholChloride）,2.合成,3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,-,16,2.生物碱类M受体激动剂,-,17,硝酸毛果云香碱,性质：1两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,3.N1：12.57；N3：7.15,-,18,3.选择性M受体亚型激动剂,西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,-,19,M受体亚型的选择性激动剂,Arecoline,-,20,乙酰胆碱酯酶抑制剂,-,21,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,-,22,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明,-,23,溴新斯的明(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide,-,24,溴新斯的明的发现,-,25,发现及优化,-,26,理化性质,-,27,合成路线,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,-,28,-,29,作用机制,-,30,临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂),-,31,溴新斯的明同型药物,溴新斯的明NeostigmineBromide,溴吡斯的明PyridostigmineBromide,苄吡溴铵BenzpyriniumBromide,地美溴铵DemecariumBromide,-,32,1.他克林(Tacrine):氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物.2.多萘培齐(Donepezil):对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性.1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症,-,33,3.雷沃斯的明(Rivastigmine):1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前药体内经非酶促反应活性物质敌敌畏抑制AChE；口服1次/周(缓释药物),-,34,5.氢溴酸加兰他敏,胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市,6.石杉碱甲,可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。1996年我国,-,35,+,+,Pralidoximeiodide,Pralidoximechloride,乙酰胆碱酯酶复活剂,-,36,1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第二节抗胆碱药,去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,-,37,硫酸阿托品,莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。,1,2,3,4,5,6,*,化学名：-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,-,38,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢作用强于阿托品,-,39,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,-,40,丁溴东莨菪碱,1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。,-,41,溴丙胺太林PropanthelineBromide,2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,1.酯键：水解,遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光,-,42,M受体拮抗剂的构效关系,氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”,1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,-,43,4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，,-,44,5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,发展方向,M1受体拮抗剂,-,45,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平Pirenzepine,替仑西平Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,-,46,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕otenzepad,喜巴辛himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,-,47,M受体亚型选择性拮抗剂,索利那新solifenacin,达非那新darifenacin,M3，治疗尿频、尿失禁,咪达那新imidafenacin,-,48,二、N受体拮抗剂,N受体的结构及功能：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,-,49,神经肌肉阻断剂,去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,-,50,合成N2胆碱受体拮抗剂,四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵,-,51,苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。非去极化型肌松作用强度高，起效快（12min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,-,52,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,-,53,阿曲库铵的主要代谢方式,a:Hofmann消除反应b:酯水解反应,-,54,阿曲库铵的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,-,55,阿曲库铵的同型药物,多库氯铵（doxacuriumchloride）和米库氯铵（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长效药物；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。两者均较安全。,-,56,泮库溴铵PancuroniumBromide,结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，起效时间（46min），持续时间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组