ER+HER-晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介ppt课件

.,ER+HER2-晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略,西安交大二附院肿瘤科刁岩,.,目前现有的策略,NCCN2017.22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,.,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,.,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,.,内分泌耐药的定义,.,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,.,NCCN2017.2,.,NCCN2017.2,.,2016ESO-ESMO（ABC3）,.,ASCO2016,.,2016ASCO：绝经后HR+MBC治疗,既往未接受辅助内分泌治疗,既往接受辅助内分泌治疗,接受他莫昔芬,接受AI,早复发（距辅助治疗12月）,早复发（距辅助治疗12月）,非甾体类AI氟维司群AI+PAL,非甾体类AIAI+氟维司群AI+PAL他莫昔芬,氟维司群+-PALAI+依维莫司甾体类AI他莫昔芬,非甾体类AI氟维司群AI+PAL他莫昔芬,一线治疗,氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬,氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬（晚复发）,取决于既往治疗情况：氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬,基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：雌二醇（2mg,3/日）甲地孕酮氟甲睾酮再次介入先前治疗,二线治疗,三线治疗,选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性,治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物,.,常见内分泌治疗药物,TAM，TORAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR,.,抗雌激素药物的化学结构,.,氟维司群研究,一线：FIRSTFALCON晚期：CONFIRMChinaCONFIRM,.,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗,.,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp0.05mOS31%的成熟度50%,.,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp0.05mOS22.3mVS26.4mp0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant,.,ChinaCONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.65,.,耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题,ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGvryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81.,.,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib2、mTOR抑制剂依维莫司,.,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（PALOMA-1,2,3TREnd）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）,.,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,.,CDK4/6和ER信号通路,.,CDK4/6和ER信号通路,.,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp0.05PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp0.05OS未成熟PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.5mVS4.6mp6m11.5mVS6.5mp0.05,.,研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.,.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LETVS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26试验中,.,Abemaciclib,MONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3m，p0.05MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LETVSANA/LET试验中，年底出结果。,.,PALOMA-3和MONARCH2研究对比,MONARCH2,PALOMA-3,ClinicalT注册号：NCT01942135,ClinicalT注册号：NCT021077035,GeorgeW.Sledge,etal.ASCO2017.Abstract1000.,.,依维莫司,TAMRAD：II期,AI治疗后进展依维莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp0.05,.,依维莫司,PrECOG0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp0.5且1cm，则至少符合以下1个标准病理分级3级或ER/PR阴性或年龄20%，年龄35岁，HR阴性（10%）18至75岁器官和骨髓功能正常LVEF在正常范围内已签署知情同意书,PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501,.,DFS,2007年12月至2013年10月共入组1253例患者至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件,PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501,.,OS,PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501,.,结论,中位随访5.2年，5年的DFS率长疗程组87.5%，短疗程组85.4%，HR=1.15（90%CI:0.91-1.46）研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为0.78短疗程组的心脏事件明显更少（HR0.32，95%CI:0.21-0.50;p0.0001）1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程更短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的meta分析正在进行中,PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501,.,DFS亚组分析,PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501,.,T-DM1帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE研究最终总生存和安全性结果,EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,.,MARIANNE研究设计理论基础,曲妥珠单抗+紫杉类初治HER2阳性MBC的标准治疗方案T-DM1对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性MBC安全有效期随机研究显示，对初治HER2阳性MBC具有鼓舞性的疗效和安全性T-DM1+帕妥珠单抗在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强b/期研究显示抗肿瘤活性和安全性可接受,EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,.,MARIANNE研究设计,分层因素：世界地区、既往新/辅助治疗(如果接受过治疗：曲妥珠单抗/拉帕替尼)、内脏疾病主要终点：独立审查机构(IRF)评估的PFS，非劣效性和优越性评估关键的次要终点：OS、研究者评估的PFS、ORR、安全性，患者报告结果,曲妥珠单抗+多西他赛(8mg/kgLD后6mg/kg+100或75mg/m2每3周)或曲妥珠单抗+紫杉醇(4mg/kdLD后2mg/kg+80mg/m2每周),HER2阳性LABC或MBC既往未接受化疗的LABC或MBC距既往新/辅助长春花碱类或紫杉类化疗时间6个月,T-DM1+安慰剂(3.6mg/kg+840mgLD后420mg每3周),T-DM1+帕妥珠单抗(3.6mg/kg+840mgLD后420mg每3周),EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,.,主要结果概要,中位随访时间35个月。T-DM1为基础的治疗与HT方案比，PFS非劣效，但无优效性。任何治疗组均未达到中位OS。T-DM1与HT相比耐受性更好。T-DM1治疗组健康相关的生活质量持续时间更长。我们此次公布的结果来自于大约额外20个月随访后的最终OS分析。,EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,.,最终OS分析,HT,T-DM1,T-DM1+P,患者风险例数,HT,T-DM1,T-DM1+P,365,367,363,303,322,309,251,264,257,197,216,217,155,176,172,28,38,47,NR：未达到,EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003,.,结论,治疗组间OS相似中