乳腺癌诊疗常规

乳腺癌规范化诊治流程1 概述乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。目前，通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。2 诊断应当结合病人的临床表现、体格检查、影像学检查、组织病理学等进行乳腺癌的诊断和鉴别诊断。临床表现 早期乳腺癌不具备典型症状和体征，不易引起病人重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。 （1）乳腺肿块。80%的乳腺癌病人以乳腺肿块首诊。病人常无意中发现肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。（2） 乳头溢液。非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为乳头溢液。引起乳头溢液的原因很多，常见的疾病有导管内乳头状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳腺癌。单侧单孔的血性溢液应进一步检查，若伴有乳腺肿块更应重视。（3） 皮肤改变。乳腺癌引起皮肤改变可出现多种体征，最常见的是肿瘤侵犯Cooper 韧带后与皮肤粘连，出现酒窝征。若癌细胞阻塞了淋巴管，则会出现橘皮样改变。乳腺癌晚期，癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润到皮内并生长， 形成皮肤卫星结节。（4） 乳头、乳晕异常。肿瘤位于或接近乳头深部，可引起乳头回缩。肿瘤距乳头较远，乳腺内的大导管受到侵犯而短缩时，也可引起乳头回缩或抬高。乳头湿疹样癌，即乳头Paget 病，表现为乳头皮肤搔痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑，伴灼痛，至乳头回缩。（5） 腋窝淋巴结肿大。隐匿性乳腺癌乳腺体检摸不到肿块，常以腋窝淋巴结肿大为首发症状。医院收治的乳腺癌病人1/3 以上有腋窝淋巴结转移。初期可出现同侧腋窝淋巴结肿大，肿大的淋巴结质硬、散在、可推动。随着病情发展，淋巴结逐渐融合，并与皮肤和周围组织粘连、固定。晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到转移的淋巴结。2.1 乳腺触诊 进行乳腺触诊前应详细询问乳腺病史、月经婚姻史、既往肿瘤家族史（乳腺癌、卵巢癌）。绝经前妇女最好在月经结束后进行乳腺触诊。受检者通常采用坐位或立位，对下垂型乳房或乳房较大者，亦可结合仰卧位。乳腺体检应遵循先视诊后触诊， 先健侧后患侧的原则，触诊时应采用手指指腹侧，按一定顺序，不遗漏乳头、乳晕区及腋窝部位，可双手结合。大多数乳腺癌触诊时可以触到肿块，此类乳腺癌容易诊断。部分早期乳腺癌触诊阴性，查体时应重视乳腺局部腺体增厚变硬、乳头糜烂、乳头溢液，以及乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷、乳晕轻度水肿、绝经后出现乳房疼痛等，应提高警惕。诊断时要结合影像学和组织病理学检查结果，必要时可活检行细胞学诊断。2.2 影像学检查2.2.1 乳腺X 线摄影 常规体位包括双侧内外侧斜位（MLO）及头足位（CC）。常规体位显示不佳或未包全乳 腺实质者，可根据病灶位置选择补充体位。为使病灶显示效果更佳， 必要时可开展一些特殊摄影技术，如局部加压摄影、放大摄影或局部加压放大摄影等。适应证：（1） 乳腺肿块、硬化，乳头溢液，乳腺皮肤异常，局部疼痛或肿胀。（2） 筛查发现的异常改变。（3） 良性病变的短期随诊。（4） 乳房修复重建术后。（5） 乳腺肿瘤治疗时。（6） 其他需要进行放射检查或放射科医师会诊的情况。对35 岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床查体未见异常的妇女，不建议进行乳腺X 线检查。2.2.2 乳腺超声 用于所有疑诊乳腺病变的人群。可同时进行乳腺和腋窝淋巴结的检查。乳腺超声扫描体位常规取仰卧位，扫描范围自腋窝顶部至双乳下界，包括全乳及腋窝。适应证：（1） 年轻、妊娠、哺乳期妇女乳腺病变首选的影像学检查。（2） 对临床触及的肿块及可疑异常进行确认，进一步评估临床及影像所见。（3） 评估植入假体后的乳腺病变。（4） 引导介入操作。诊断报告基本规范略。2.2.3 乳腺核磁共振成像（MRI）检查 MRI 不作为乳腺癌诊断的常规检查项目。可用于乳腺癌分期评估，确定同侧乳腺肿瘤范围，判断是否存在多灶或多中心性肿瘤。初诊时可用于筛查对侧乳腺肿瘤。同时，有助于评估新辅助治疗前后肿瘤范围、治疗缓解状况，以及是否可以进行保乳治疗。2.3 组织病理学诊断 组织病理学诊断是乳腺癌的确诊和治疗依据，是通过综合分析临床各种信息及病理形态得出的最后诊断。进行组织病理学诊断时，需要临床医生提供完整、确切的临床情况，及时、足量的组织标本。2.3.1 临床病理分期 (AJCC，第七版)T原发肿瘤(体格检查和影像学检查) Tx原发肿瘤无法评估 T0无原发肿瘤证据 Tis：原位癌 Tis（DCIS）导管内原位癌 Tis（LCIS）小叶原位癌Tis（Pagets)乳头Pagets病与浸润癌或乳腺实质的原位癌不同。与Pagets病有关的乳腺实质的肿瘤根据实质病变的大小和特征进行分类，此时应对Pagets病加以注明。 T1 肿瘤最大径2cm T1mi肿瘤的最大径0.1cm T1a 肿瘤的最大径0.1cm，且0.5cm T1b 肿瘤的最大径0.5cm，1.0cm T1c 肿瘤的最大径1.0cm，2.0cm T2 肿瘤的最大径2 0cm，5.0cm T3 肿瘤的最大径5.0cm T4 任何体积的肿瘤直接侵犯胸壁和/或皮肤（溃疡或结节） T4a 侵犯胸壁，单纯的胸肌受浸润不在此列 T4b 没有达到炎性乳癌诊断标准的皮肤的溃疡和/或卫星结节和/或水肿（包括橘皮样变） T4c 同时有T4a和T4b T4d 炎性乳腺癌 N区域淋巴结(体格检查和影像学检查)Nx区域淋巴结无法评估pNx 区域淋巴结无法评估（先前已切除或未切除）N0 无区域淋巴结pN0 无组织学证实的区域淋巴结转移pN0（i-）组织学无区域淋巴结转移，免疫组化阴性pN0（i+）组织学无区域淋巴结转移，免疫组化阳性，肿瘤灶0.2mmpN0（mol-）组织学无区域淋巴结转移，分子检测（RT-PCR）阴性pN0（mol+）组织学无区域淋巴结转移，分子检测（RT-PCR）阳性N1 可活动的同侧、组腋淋巴结pN1微转移；或转移至1-3个腋淋巴结；和/或临床无发现，通过前哨淋巴结活检发现的内乳淋巴结转移pN1mi 微转移（瘤灶大于0.2mm和/或多于200个细胞，但小于或等于2.0mm）pN1a 1-3个腋淋巴结，至少有一个大于2.0mmpN1b 临床无发现，前哨淋巴结活检发现的内乳淋巴结微转移或大转移pN1c 1-3个腋淋巴结，同时有临床无发现，前哨淋巴结活检发现的内乳淋巴结微转移或大转移 N2 融合或固定的同侧、组腋淋巴结；或临床发现的内乳淋巴结转移而没有腋淋巴结转移的证据pN2 4-9个腋淋巴结；或临床发现的内乳淋巴结转移而没有腋淋巴结转移N2a 同侧腋淋巴结融合或固定pN2a 4-9个腋淋巴结（至少有一个瘤灶大于2.0mm） N2b 临床发现的同侧内乳淋巴结转移而没有腋淋巴结转移的证据pN2b临床发现的内乳淋巴结转移而没有腋淋巴结转移的证据N3 同侧锁骨下淋巴结（组）转移，伴或不伴、组淋巴结转移；或临床发现的内乳淋巴结转移，伴临床发现的、组腋淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移，伴或不伴腋淋巴结或内乳淋巴结转移pN3 10个及以上的腋淋巴结转移；或锁骨下淋巴结转移；或临床发现的内乳淋巴结转移伴一个或以上的腋淋巴结转移；或3个以上的腋淋巴结转移，伴临床无发现，通过前哨淋巴结活检证实的内乳淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移N3a 转移至同侧锁骨下淋巴结pN3a 转移至10个或更多腋淋巴结（至少有一个瘤灶大于2.0mm）；或转移至锁骨下淋巴结N3b 转移至同侧内乳淋巴结和腋淋巴结pN3b 转移至临床发现的内乳淋巴结，伴一个或以上腋淋巴结转移；多于3个腋淋巴结转移，伴临床未发现，通过前哨淋巴结活检证实的内乳微转移或大转移。N3c 转移至同侧锁骨上淋巴结pN3c 转移至同侧锁骨锁骨上淋巴结M远处转移(体格检查和影像学检查) M0无远处转移的临床或影像学证据 cM（i+）无转移的症状和体征，也没有转移的临床或影像学证据，但通过分子检测或镜检，在循环血、骨髓或非区域淋巴结发现小于或等于0.2mm的病灶 M1经典的临床或影像学方法能发现的远处转移灶和/或组织学证实的大于0.2mm的病灶2.3.2 临床病理分期0期 Tis N0 M0I A期 T1* N0 M0I B期 T0 N1mi M0 T1 * N1mi M0A期 T0 N1* M0T1* N1* M0T2 N0 M0B期 T2 N1 M0T3 N0 M0 A期 T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0T3 N2 M0B期 T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0StageC AnyT N3 M0Stage AnyT AnyN M13 鉴别诊断乳腺癌需与乳腺增生、纤维腺瘤、囊肿、导管内乳头状瘤、乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）、乳腺结核等良性疾病，与乳房恶性淋巴瘤，以及其他部位原发肿瘤转移到乳腺的继发性乳腺恶性肿瘤进行鉴别诊断。鉴别诊断时需要详细地询问病史和仔细地体格检查，并结合影像学检查（乳腺超声、乳腺X 线摄影及乳腺核磁共振等），最后还需要细胞学和（或）病理组织学检查明确诊断。临床查体可触及肿块的乳腺癌约占80% ，可以进行外科手术活检行病理组织学诊断，在有条件的医院可借助穿刺尽快明确诊断。但临床触诊阴性的乳腺癌增加了鉴别诊断的困难，需借助影像学检查定位病灶进行穿刺，或在乳腺X 线技术引导下放置金属定位线，再经外科切除活检明确诊断。少数乳腺癌病人伴有乳头溢液，需与乳腺增生、导管扩张、乳汁潴留、导管内乳头状瘤及乳头状瘤病等鉴别。有条件的医院可借助乳头溢液细胞学涂片查找癌细胞，通过乳管内镜检查，了解乳管内有无占位性病变，需要时再经活检明确诊断。4 治疗4.1 治疗原则 乳腺癌应采用综合治疗的原则，根据肿瘤的生物学行为和病人的身体状况，联合运用多种治疗手段，兼顾局部治疗和全身治疗，以期提高疗效和改善病人的生活质量。I期：做根治性手术，国内现多作改良根治术，术后上肢功能恢复较好，亦可作保留乳房的保守手术及术后根治性放疗。原发肿瘤直径1cm者均作辅助化疗，肿瘤高分化的除外。激素受体（+）或绝经后病人术后口服三苯氧胺（TAM）5年。期：术后4-6周（当伤口基本愈合时，高危病人也可于4周内）先作辅助化疗，其后再根据病情选作放疗。激素受体（+）或绝经后病人给内分泌药物治疗。期：先作术前化疗(新辅助化疗)再作改良根治性手术或作乳腺单纯切除加腋窝淋巴结清扫术，术后作辅助化疗和放疗（半年内），激素受体（+）者并给内分泌药物治疗，需要时也可作卵巢去势术。 期：以化疔和内分泌治疗(药物或去势术)为主，需要时作局部放疗或姑息性局部切除手术。4.1.1 非浸润性乳腺癌的治疗（1） 小叶原位癌：绝经前他莫昔芬（三苯氧胺）治疗5 年；绝经后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险；若不能排除多形性小叶原位癌可行全乳切除术，视情况进行乳房重建。（2）导管原位癌： 局部扩大切除并全乳放射治疗。全乳切除，视情况进行前哨淋巴结活检和乳房重建。对于单纯原位癌病人，在未获得浸润性乳腺癌证据或者未证实存在肿瘤转移时，不建议行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分临床诊断为单纯原位癌的病人在进行手术时被发现为浸润性癌，应按浸润癌处理。单纯小叶原位癌的确诊必须依据手术活检结果。浸润性乳腺癌的治疗 （1） 保乳手术加放射治疗。（2） 乳腺癌改良根治术，视情况进行乳房重建。（3） 全乳切除并前哨淋巴结活检，视情况进行乳房重建。（4） 老年人乳腺癌：局部扩大切除或全乳切除，受体阳性病人须进行内分泌治疗，视情况做前哨淋巴结活检。4.2 手术治疗4.2.1 手术治疗原则 乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分。乳腺手术有肿瘤扩大切除和全乳切除。腋窝淋巴结可行前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫，除原位癌外均需了解腋窝淋巴结状况。选择手术术式应综合考虑肿瘤的临床分期和病人的身体状况。4.2.2 乳腺手术 （1） 乳房切除手术。适应证为TNM 分期中0、I、II期及部分期且无手术禁忌的病人。主要采用的是乳腺癌改良根治术。Halsted 传统根治术创伤较大，随机临床试验显示较改良根治术未能提高病人存活率，故目前多数医院已逐渐放弃。（2） 保留乳房手术。严格掌握保乳手术适应证。实施保乳手术的医疗单位应具备保乳手术切缘的组织学检查设备与技术，保证切缘阴性；保乳术后放射治疗的设备与技术。保留乳房手术后美容效果评价标准略。保乳手术适用于病人有保乳意愿，乳腺肿瘤可以完整切除，达到阴性切缘，并可获得良好的美容效果者。年轻不作为保乳手术的禁忌，35 岁的病人有相对高的复发和再发乳腺癌的风险，在选择保乳时，应向病人充分交待可能存在的风险。保乳手术的绝对禁忌证包括既往接受过乳腺或胸壁放射治疗。妊娠期需放射治疗。病变广泛，无法完整切除。最终切缘阳性。相对禁忌证包括肿瘤直径5cm和累及皮肤的活动性结缔组织病，尤其是硬皮病和红斑狼疮。4.2.3 腋窝淋巴结的外科手术 处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其主要目的是为了了解腋窝淋巴结的状况，以确定分期，选择最佳治疗方案。（1） 乳腺癌前哨淋巴结活检。通过切除前哨淋巴结（最先接受肿瘤淋巴引流，最早发生肿瘤转移的淋巴结），经病理组织学诊断，来了解腋窝淋巴结的状况，减少因腋窝淋巴结清扫而导致的上肢淋巴水肿。前哨淋巴结的示踪剂有放射性胶体和蓝色染料。对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的病人，可以做前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫。若前哨淋巴结活检阳性，可进行腋窝淋巴结清扫；若前哨淋巴结阴性，则腋窝不需再手术。（2） 腋窝淋巴结清扫。应切除背阔肌前缘至胸小肌外侧缘（Level I）、胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘（Level ）的所有淋巴结。清扫腋窝淋巴结要求在 10 个以上，以保证能真实地反映腋窝淋巴结的状况。在切除的标本中尽量寻找淋巴结，逐个进行组织学检查。保乳手术清扫腋窝淋巴结因切口小，解剖范围广，手术操作应精细。即刻（I期）乳房修复与重建手术 乳腺癌治疗应严格遵循肿瘤学治疗原则，在规范化综合治疗的基础上，充分与病人及家属沟通，若病人有乳房修复或重建的需求， 在有条件的医院可开展乳腺癌根治性手术加即刻（I期）乳房修复与重建或延迟（期）重建。（1） 病例选择：大多选择I、期乳腺癌，术前评估可以根治的病人，应向病人充分说明可能出现的手术并发症。（2） 术式选择：乳房修复与重建手术需综合考虑病人的身体状况、乳腺癌分期及根治手术创伤程度、健侧乳房情况等。局部肿瘤切除的病人， 组织缺损较小，可采用局部乳腺组织转移塑形、部分背阔肌肌皮瓣转移等方法修复；若对侧乳房体积较大或伴有下垂，则同时行对侧乳房缩小或上提术。单纯乳房切除无乳房皮肤缺损或缺损较小, 术后无需放射治疗的年轻病人， 可直接于胸大肌下放置假体。根治手术造成组织严重缺损，可选用自体肌皮瓣移植到胸部重建乳房，如腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣、背阔肌肌皮瓣等。术前如能预计病人需要行术后放射治疗，首选自体组织修复重建的方式，不选择假体植入。若病人不能在术前确定是否术后需要放射治疗，又选择了假体乳房重建的方法，皮肤缺损20%， HER-2/neu 过表达等）的病人，可以考虑术后放射治疗。4.3.3 乳腺癌新辅助化疗后、改良根治术后放射治疗 放射治疗指征与未接收新辅助化疗相同。参考新辅助化疗前的初始分期。放射治疗技术和剂量同未接受新辅助化疗的改良根治术后放射治疗。对于有辅助化疗指征的病人，术后放射治疗应该在完成辅助化疗后开展；如果无辅助化疗指征，在切口愈合良好的前提下，术后8 周内开始放射治疗。辅助赫塞汀治疗可以和术后放射治疗同期开展。放射治疗开始前，要确认左心室射血分数（LVEF）50%，同时避免内乳野照射，尽可能降低心脏的照射剂量，尤其是患侧为左侧。4.3.4 乳腺癌根治术或改良根治术后局部区域复发的放射治疗 局部区域复发病人在治疗前需取得复发灶的细胞学或组织学诊断。4.4 化疗晚期乳腺癌化疗 晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈病人，而是提高病人生活质量、延长病人生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其他治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、病人状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。（1）符合下列某一条件的病人首选化疗：年龄35 岁；无病生存期2 年；仅有骨和软组织转移；或存在无症状的内脏转移；ER 和（或）PR阳性。（2） 药物选择与注意事项:根据病人月经状态选择适当的内分泌治疗药物。一般绝经前病人优先选择三苯氧胺，亦可联合药物或手术去势。绝经后病人优先选择第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的病人也可以选择芳香化酶抑制剂。三苯氧胺和芳香化酶抑制剂失败的病人，可以考虑换用化疗，或者换用其他内分泌药物，例如：孕激素或托瑞米芬等。辅助内分泌治疗 （1） 适应证：激素受体ER 和（或）PR阳性的早期乳腺癌。（2） 药物选择与注意事项:绝经前 病人辅助内分泌治疗首选三苯氧胺。绝经前高复发风险的病人，可以联合卵巢抑制或切除。三苯氧胺治疗期间，如果病人已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂。 绝经后病人优先选择第三代芳香化酶抑制剂，建议起始使用。不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后病人，仍可选择三苯氧胺。术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5 年。 针对具有高复发危险因素的病人，可以延长内分泌治疗时间，延长用药仅针对第三代芳香化酶抑制剂。制定个体化治疗方案。ER 和PR 阴性的病人，不推荐进行辅助内分泌治疗。4.6.1 靶向治疗 目前，针对HER-2 阳性的乳腺癌病人可进行靶向治疗，主要药物是曲妥珠单克隆抗体。HER-2 阳性的定义 （1）HER-2 基因过表达：免疫组化染色（+）、FISH 阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。（2）HER-2 免疫组化染色（+）的病人，需进一步行FISH 或CISH 检测HER-2 基因是否扩增。注意事项 （1） 治疗前须获得HER-2 阳性的病理学证据。（2） 曲妥珠单克隆抗体 6mg/kg（首剂8mg/kg）每3 周方案，或2mg/kg（首剂4mg/kg）每周方案。（3） 首次治疗后观察48h。（4） 一般不与阿霉素化疗同期使用，但可序贯使用。（5） 与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用。（6） 曲妥珠单克隆抗体开始治疗前应检测左心室射血分数（LVEF），使用期间每3 个月监测1 次LVEF。出现以下情况时，应停止曲妥珠单克隆抗体治疗至少4 周，并每4 周检测1 次LVEF：LVEF 较治疗前绝对数值下降16%；LVEF 低于该检测中心正常值范围且LVEF 较治疗前绝对数值下降10% ； 48 周内 LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降15%，可恢复使用曲妥珠单克隆抗体；LVEF 持续下降8 周，或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单克隆抗体治疗，应永久停止使用曲妥珠单克隆抗体。晚期HER-2 阳性乳腺癌的靶向治疗 （1）曲妥珠单克隆抗体联合化疗方案：紫杉醇（每周方案）；（2）多西他赛；长春瑞滨；卡培他滨；其他药物或联合方案也可以考虑。（2）注意事项：晚期病人建议使用曲妥珠单克隆抗体的联合化疗；ER 和（或）PR 阳性的病人，曲妥珠单克隆抗体可以与内分泌治