药物分析第十一章制剂课件

1,药物制剂分析,第十一章,2,1、制剂分析的特点2、制剂分析结果的计算3、附加成份对活性成分含量测定的干扰及排除4、复方制剂分析的特点，掌握其基本分析示例,第十一章主要内容,3,第一节药物制剂分析的特点,为了防治和诊断疾病的需要；保证药物用法和用量的准确；增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；延长药物的生物利用度；降低药物的毒性和副作用。,4,制剂分析就是利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行的检验分析。,二、制剂及制剂分析,（一）定义,所谓药物制剂，从狭义上来讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等等，从广义上来讲是临床和药店出售的药品。,5,符合质量标准的原料药,赋形剂、稀释剂,附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）,不同制剂,6,中国药典（2000年版）二部（18种）片剂胶囊剂滴眼剂露剂膜剂注射剂软膏剂茶剂酊剂眼膏剂气雾剂乳剂栓剂滴丸剂糖浆剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）颗粒剂,7,1.检验项目和要求不同,8,例,VitC,原料制剂（片）性状熔点，比旋度外观颜色鉴别化学法，IR化学法检查溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限含量测定碘量法碘量法,9,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：应检查盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”,阿司匹林片“水杨酸”。,10,阿司匹林原料药“水杨酸”0.1%阿司匹林片“水杨酸”0.3%,2.杂质限量的要求不同,11,3.含量表示方法及合格范围不同,%标示量的%阿司匹林99.095.0105.0VitB199.0(干燥品)90.0110.0VitC99.093.0107.0肌苷98.0102.0(干)93.0107.0红霉素920单位/g90.0110.0,片剂,原料,药物,12,4.干扰组分不同(要求方法具有一定的专属性),附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂,复方制剂碘胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶,原料药干扰组分少;制剂药干扰组分多,复方磺胺甲恶唑,13,盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(测254nm)注射剂：UV法(测306nm),14,硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法-含量高片剂注射剂,酸性染料比色法-含量低,5.主要成分含量不同(要求方法具有一定的灵敏度),15,制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度.,16,6.含量测定结果的计算方法不同,原料药：,17,片剂：,18,第二节片剂和注射剂的分析,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。,19,包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性,1.,性状,色泽光洁度片形完整性硬度,素片,要求：外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。,20,例,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,片剂的检查:,21,0.3g/片7.5%0.3g/片5.0%,（1）规定,2.,重量差异,定义每片重量与平均重量之差。,糖衣片、薄膜衣片应在包衣前检查。,22,（3）规定：超出限度的片数2片超出限度1倍的片数1片,（2）方法,23,3.崩解时限,（1）定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散至2mm的碎粒（或溶化、软化）所需的时间。,24,素片15薄膜衣片30糖衣片60肠溶衣片=120完整(盐酸液)60崩解(缓冲液),（2）规定：,泡腾片5,（1525）,（3）方法用崩解仪测定：,不合格时另取6片复测。,25,泡腾片是近年来国外开发应用的一种新颖片剂。它与普通片剂的不同之处，就在于它还含有泡腾崩解剂，当泡腾片放入饮水中之后，在泡腾崩解剂的作用下，即刻产生大量气泡（二氧化碳），使片剂迅速崩解和融化，有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚，加速其崩解和融化。片剂崩解时产生的二氧化碳部分溶解于饮水中，使饮水喝入口中时有汽水般的美感。,26,规定:,药典附录,微生物检定法,细菌1000个/g。霉菌100个/g。大肠杆菌不得检出。,27,液体制剂,用干燥注射器抽取检查。,1.装量检查,装量不得少于其规定的装量差异。,无菌粉末,检查用5瓶，复查用10瓶。,用分析天平精密称定。,28,液体制剂,卫生部澄清度检查细则和判断标准,用伞棚式装置检查。,WS1-362(B-121)-91,用pH计检定。,5.热原或细菌内毒素检查只检查其中一项。,29,伞棚式装置：检查灯采用57cm、直径3.8cm、20W的青光日光灯做光源。灯座采用伞棚式装置，可两面使用。背景为不反光的黑色，底部为全反光的白色，以便检查有色异物。检查时取供试品置检查灯下，距光源约20cm处，先与黑色背景，再与白色背景对照，用手持安瓿颈部，轻轻翻动药液，在与供试品同高的位置，相距约15-20cm处，用目检视，应符合药典对澄明度检查判断标准的规定。,30,热原药品中含有的能引起体温升高的杂质。,细菌内毒素细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成。热原主要来源于细菌内毒素，内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。,中国药典采用“家兔法”检查热原。,细菌内毒素的检查方法见教材。,6.不溶性微粒检查：见教材。,31,二、片剂含量均匀度检查和溶出度测定,（一）含量均匀度检查,含量均匀度：小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度。,凡检查此项的制剂不再检查重量差异。,32,用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算A+1.8S=？,S=标准偏差,二次抽检法，以标示量为参照值,33,（1）A+1.8S15.0,另取20片复试.,A+1.45S15.0,（若改变限度，则改15.0）,符合规定,不符合规定,符合规定,（2）A+S15.0,（3）A+1.80S15.0,且A+S15.0,34,35,（释放度、溶出速率）,在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂。,36,取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.,每片（个）溶出量相当于标示量的%.,37,4.判断标准：,(1)6片的溶出量均Q,符合规定,(2)Q仅1片Q-10%且平均溶出量Q,(3)有1片Q-10%另取6片复试：12片中仅2片Q-10%且平均溶出量Q,Q-溶出量的最低规定限度。,38,（一）,注射剂中不溶性微粒的检查,静脉滴注用注射液（装量100ml）,39,酸值0.56,碘值79128,皂化值185200,以植物油为溶剂,40,第三节药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除,干扰:氧化还原滴定,排除:改用氧化电位稍低的氧化剂,41,（二）,1.干扰配位滴定法,OH-,硬脂酸镁-润滑剂,排除方法:（1）掩蔽-例如在硫酸奎宁片含量测定中加入EDTA：,42,Al3+56二甲酚橙Bi3+23儿茶酚紫Mg2+9.712络黑T,（2）改变滴定酸度或指示剂,43,2.干扰非水溶液滴定法,排除方法:,44,（2）提取分离法,USP,提取,45,（4）蒸馏法,（3）UV法,硬脂酸镁无UV吸收,46,滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等,47,二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除,pH值调节剂酸，碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚,各种附加成份,48,主药量大，附加成份干扰少,-容量法或重量法测定,主药可溶于有机溶剂,-有机溶剂提取后测定,主药量少,-光谱法或色谱法测定,测定方法的选择原则：,49,Na2SO3NaHSO3Na2S2O3Na2S2O5VitC,例,VitC,50,51,碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法,52,丙酮或甲醛,N,a,H,S,O,3,C,H,3,C,H,3,C,S,O,3,N,a,O,H,C,H,3,C,O,C,H,3,H,H,C,O,C,H,H,S,O,3,N,a,O,H,53,注甲醛亦是还原剂，作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定。,54,排除2加酸分解法,使抗氧剂分解,55,排除3加弱氧化剂法,H2O2、HNO3,56,排除4提取分离法,排除5改用其他方法测定,如UV法,57,（二）,等渗溶液,Na+对离子交换法有干扰。Cl-对银量法有干扰。,复方乳酸钠注射液,例,58,油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收。,干扰,排除,（1）主药量大，取样量少；稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）；（2）柱色谱或TLC法分离后测定；（3）提取后HPLC法测定；（4）容量法测定。,59,丙酸睾酮注射液含量测定,USP（21）柱色谱UV法ChP（2000）甲醇提取HPLC法,例,例,碘化油注射液含量测定,黄体酮注射液含量测定,ChP（2000）甲醇提取HPLC法,例,60,1.,稳定剂,例,10%葡萄糖酸钙注射液,干扰,配位滴定法,氢氧化钙、乳酸,61,苯甲酸、苯甲醇、丙二醇,干扰,UV法氧化还原滴定法酸碱滴定法,62,3、,溶剂水,干扰,非水溶液滴定法,排除,药物遇热稳定时蒸干后测定,药物遇热会分解有机溶剂提取后测定,63,复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂。,主要分析途径：不经分离，直接测定要求各成分互不干扰；经适当处理或分离后测定各成分间干扰较大；,第四节复方制剂分析,64,一、不经分离直接测定法,（一）在不同条件下采用同一种测定法例：复方氢氧化铝片的含量测定处方：氧化铝245g三硅酸镁105g颠茄流浸膏2.6ml制成1000片,65,氧化铝的测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。,66,氧化镁的测定：精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA滴定液滴定。,67,M+YMY,KMY=,Al3+KMY16.11,Mg2+KMY8.64,pH4.5时，EDTA只滴定Al3+pH6.2时，Al3+Al(OH)pH10时,EDTA滴定的是Mg2+,68,（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量。例：复方碘口服液的含量测定处方：碘50g碘化钾100g水适量制成1000ml,69,碘的测定：精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾的测定：取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色，取（VAgNO3VNa2S2O3）计算。,相当于测碘时产生的I-,70,（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量,例：葡萄糖氯化钠注射液的测定：用旋光分光光度法测葡萄糖的含量；用银量法测NaCl的含量。,71,差示分光光度法双波长和三波长分光光度法联立方程法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法,（四）计算分光光度法,72,二、经分离后测定各成分的含量,常用的分离手段：提取分离法色谱法：柱色谱、TLC、HPLCGC,73,（一）提取分离后分别测定,以复方阿司匹林片为例：,阿司匹林,非那西丁,咖啡因,74,75,（二）柱分配色谱UV法（三）TLC薄层扫描（四）HPLC复方制剂的常用方法（五）GC,思考题,76,药物制剂的检查中A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质D、不再进行杂质检查E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查,77,2片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方法为：A加入Na2CO3溶液B加无水草酸的醋酐溶液C提取分离D加掩蔽剂E采用双相滴定,78,3.下列检查各适用于哪一种制剂A.常规片剂B.小剂量规格的片剂C.两者均需D.两者均不需71.重量差异检查72.含量均匀度检查73.含量测定74.装量限度检查75.崩解时限检查,A,B,C,D,C,79,4.当注射剂中含有NaHSO3、Na2SO3等抗氧剂干扰测定时，可以用A加入丙酮作掩蔽剂B加入甲酸作掩蔽剂C加入甲醛作掩蔽剂D加盐酸酸化，加热使分解E加入氢氧化纳，加热使分解,80,5.含量均匀度通常是指、或等制剂中的单剂含量偏离标示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查。,小剂量片剂,膜剂,胶囊剂,注射用无菌粉末,重(装)量差异,81,6.溶出度系指药物从或等口服固体制剂在规定的溶剂中溶出的和。凡检查溶出度的制剂，不再进