第5讲-细胞因子、分化抗原和黏附分子(第6、7篇))j(1).ppt

第五讲细胞因子、分化抗原及黏附分子(第6、7章，P60、P69),1957年，发现干扰素(IFN)1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念1974年，定名细胞因子(cytokine)近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子形成专门学说细胞因子学(cytokinology)成立专门学会，如国际细胞因子学会(internationalcytokinesociety)创办专门杂志，如Cytokine等许多国家开办了细胞因子的研制公司,一、细胞因子(cytokine),(一)概述,1、细胞因子的概念(cytokine),细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。,细胞因子是由多种细胞分泌的低浓度高活性小分子蛋白质，具有调节细胞生长和免疫应答、参与免疫反应等多种生物学功能。,2、细胞因子的命名,通常根据来源及生物学作用命名。,单核因子(monokine),淋巴因子(lyphokine),集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF),白细胞介素(interleukin,IL),3、细胞因子的共同特点,(2)以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用,自分泌,旁分泌,内分泌,内分泌endocrine,远距离作用,旁分泌paracrine,作用于比邻细胞,自分泌autocrine,作用于分泌细胞自身,(1)小分子多肽，低浓度高活性，与细胞表面相应受体结合发挥作用。,多效性：IFN-MHC分子、激活巨噬细胞,重叠性：IL-6、IL-13-B增殖分化,拮抗性:Th0-Th1,协同性:IL-3和IL-11-造血干细胞,IL-4-,IFN-+,(3)其效应具有多向性,CK在体内相互促进或抑制，形成十分复杂的细胞因子调节网络。,IL-4,骨髓基质细胞,IL-1IL-6IL-7SCF,造血干细胞,IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1IL-8TNF-a,IL-1TNF-a,IL-10IL-4,IL-4IL-6,IL-10IL-13IL-4TGF-b,IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2IFN-g,IL-10IL-13IL-4,NK1+T,NK细胞,IFN-g,IL-2,IL-2IFN-g,IL-2,IL-2IL-12,G-CMFIFN-gGM-CSF,IL-12,IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGF,M-CSFGM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下丘脑,IL-1TNF-a,M-CSFGM-CSF,IL-1IL-6TNF-a,IL-4,IL-6,IL-4,细胞因子调节网络,(二)细胞因子的分类:分6类,1、白细胞介素（interleukin，IL）,2、干扰素(interferon，IFN),3、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF),5、趋化性细胞因子(chemokine),6、生长因子(growthfactor,GF),1、白细胞介素（interleukin，IL）,由白细胞和其他细胞产生的介导细胞间相互作用的细胞因子。,已发现35种：IL-1IL-35功能：（1）促进细胞免疫：IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（2）促进体液免疫：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13（3）刺激造血：IL-3、IL-7、IL-11（4）参与炎症反应：IL-1、IL-6、IL-8、IL-16其中IL-1、IL-6、和TNF-称为内源性致热原。,T细胞生长因子,参与促进体液免疫,参与促进细胞免疫,2、干扰素(interferon，IFN),IFN-：白细胞(LC/M),IFN-：成纤维细胞,IFN-：活化的TL、NK,I型IFN,II型IFN,免疫干扰素,病毒及干扰素诱生剂诱导细胞产生的具有干扰病毒复制、抗肿瘤和免疫调节等功能的糖蛋白。,分3类主要产生细胞两型,3、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),TNF-:由活化的单核-巨噬细胞等产生,TNF-:由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素,4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF),如：GM-CSF,M-CSF,G-CSF,EPO,1975(Garwell),能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子,Lymphotoxin,LT,SCF,TPO,概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同分化阶段的造血祖细胞增值、分化的细胞因子。,5、趋化性细胞因子(chemokine),是一个有众多成员的前炎症性因子家族。主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。,如：MCP-1-单核细胞趋化蛋白-1,IL-8-趋化中性粒细胞,淋巴细胞趋化蛋白趋化T、NK、DC,趋化作用,6、生长因子(growthfactor,GF),转化生长因子（TGF-）：,可促进成纤维细胞转化;可抑制多种免疫细胞的增殖、分化和效应,对免疫应答有免疫负调节作用（免疫抑制作用）,表皮细胞生长因子（EGF）,血管内皮细胞生长因子(VEGF),一类具有刺激细胞生长功能的细胞因子。,例如：,神经生长因子(NGF)；成纤维细胞生长因子（FGF）,(三)细胞因子的生物学活性,1、调节固有免疫和适应性免疫应答,2、刺激造血如：EPO,3、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：如：TNF,4、促进创伤的修复如：EGF,(四)细胞因子与临床,1、治疗感染性疾病,2、治疗肿瘤,3、治疗血细胞减少症；骨髓移植,细胞因子也可参与多种疾病的发生“细胞因子风暴”：指由于机体感染微生物后引起体液中多种CK（TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等）大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。,细胞因子的临床应用：,基因工程技术制备细胞因子从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。,大肠杆菌,细胞因子的基因,大肠杆菌表达细胞因子的蛋白,纯化,细胞因子（产品）,已批准上市的细胞因子基因工程药物,二、白细胞分化抗原和黏附分子(P67),免疫细胞表面功能分子，又称细胞表面标记,包括抗原、受体、黏附分子等,特异性抗原识别受体(TCR、BCR)；模式识别受体(pattern-recognitionmolecules)；细胞因子受体、补体受体、IgGFc受体等。,（一）白细胞分化抗原和CD的概念,白细胞分化抗原-指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。,CD(clusterofdifferentiation)的概念：应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群。,CD分子是位于细胞膜上一类分化抗原的总称。有时直接称CD分子为白细胞分化抗原。,CD的结构、功能与分组,在免疫应答过程中，参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应过程等。,CD1CD350(分为14个组):见附录IIP256,大多是跨膜蛋白或糖蛋白，含膜外区、跨膜区、胞浆区三个部分,(二)黏附分子,1、基本概念,细胞黏附分子(cell-adhesionmolecules,CAM)是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。,黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动等多种生物学效应。,2、黏附分子的分类,选择素家族(selectinfamily),黏蛋白样血管地址素,整合素家族(integrinfamily),免疫球蛋白超家族(immunoglogulinsuperfamily,IgSF),钙黏蛋白家族(cadherin),3、黏附分子的常见功能,(1)免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激分子,免疫应答的诱导阶段-TL活化,辅助受体：CD4-MHC或CD8-MHC协同刺激分子：CD28-B7(CD80/CD86),活化T细胞-辅助B细胞活化,协同刺激分子：CD40L-CD40,免疫应答效应阶段-可参与CTL对靶细胞的杀伤,辅助受体：CD8-MHCI,CD40,CD40L,(2)炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附,Lymphocytefunctionassociatedantigen-1,Intercellularadhesionmolecule-1,趋化作用,(3)淋巴细胞归巢,淋巴细胞归巢受体,L-选择素、LFA-1、CD