[免疫学]T淋巴细胞PPT课件

T淋巴细胞,CellsofAdaptiveimmunity-Tlymphocytes,学习要点,1.掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用。2.掌握T细胞主要表面分子及其作用。3.掌握T细胞亚群分类方法及各亚群特性。4.掌握T细胞的功能。5.熟悉调节性T细胞的功能。,T淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞，在胸腺发育成熟；司职细胞免疫，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用；高度特异性，分为若干亚群，各亚群间相互调节。,第一节T细胞的分化和发育,Bonemarrow,Pluripotentstemcell,Lymphocyteprogenitor,Thymus,初始T细胞NaveTcell,NaveBcell初始B细胞,Thymus:TBonemarrow:B,第一节T细胞的发育分化,T细胞在胸腺内的发育功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成。T细胞在外周淋巴器官的发育成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。T细胞可分为：双阴性T细胞，双阳性T细胞，单阳性T细胞。功能性TCR的表达、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺是T淋巴细胞分化成熟的免疫器官胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。机制：分泌细胞因子和肽类分子：如IL-7和胸腺肽黏附分子的相互作用,T细胞在胸腺发育中历经的主要变化,发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳,经历两次生死选择：阳性和阴性选择,表达一种功能TCR：TCR或TCR,T细胞克隆1,T细胞克隆n,T细胞库,抗原表位1,抗原表位n,各种抗原,每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。因此T细胞的发育过程也是功能性TCR发育的过程。,1、T细胞受体（TCR）的发育,发育部位：被膜下区,发育结果：表达功能性TCR,标志变化：双阴性双阳性+TCR,T细胞,2、T细胞发育过程中的阳性选择,阳性选择（Positiveseletion）：在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的抗原肽-MHC或类分子复合物以适当亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHC有效结合或结合力过高的DP发生凋亡，此过程称为阳性选择。阳性选择使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制性。,2、T细胞受体发育过程中的阳性选择,阳性选择（positiveselection）,地点：胸腺皮质机制：细胞凋亡意义：使T细胞获得识别抗原的MHC限制性结局：分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC,双阳性T细胞,TCR不与MHC分子结合或亲合力过高,克隆死亡,TCR以适当亲合力与MHC分子结合,克隆扩增,阳性选择-图示,3、T细胞发育过程中的阴性选择,胸腺的阴性选择（Negtiveselection）：T细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHC或类分子发生高亲和力结合者被删除，或成为无能状态（anergy）称为阴性选择。阴性选择保证进入外周淋巴器官的T细胞中不含有针对自身成分的T细胞，是T细胞自身耐受的重要机制。,3、T细胞受体发育过程中的阴性选择,阴性选择（negativeselection）,地点：胸腺髓质机制：DC和M细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡耐受（中枢耐受）意义：形成自身免疫目标：单阳性T细胞（CD4+或CD8+）结局：细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库,单阳性T细胞CD4+或CD8+,不与MHC+自身抗原结合,高亲和力与MHC+自身抗原肽结合,阴性选择-图示,T细胞在胸腺的发育,CD3-CD4-CD8-双阴性,CD3lowCD4+CD8+双阳性,CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+单阳性,成熟T细胞,T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件,自身免疫耐受形成,获得自身MHC限制,获得功能性TCR的表达,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞（naveTcell），定居于胸腺依赖区。T细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化，分化成为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆性T细胞。,第二节T细胞的表面分子及其作用,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,组织胺,一、TCR-CD3复合物,T细胞抗原受体(Tcellreceptor,TCR)：-是所有T细胞表面的特征性标志-T细胞表面特异性识别抗原的结构-以非共价键与CD3形成复合物,1、TCR的结构和功能,TCR的结构及种类：-TCR：由链和链组成T细胞95%-TCR：由链和链组成T细胞5%,肽链结构：-膜外区(V区和C区)-跨膜区-胞浆区,TCR,TCR,由T细胞抗原受体（Tcellantigenreceptor,TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。,1、TCR-CD3复合物,TCR是T细胞共有的特征性表面标志;生物学作用：识别抗原;不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。,抗原肽,T细胞识别抗原的主要结构,2、CD3分子的结构和功能,-分布于所有T细胞表面-5种肽链组成，常见的是6聚体，也可以是-各链的胞浆区很长，有ITAM基序，能传递活化信号-将TCR识别抗原的活化信号传递至细胞内,免疫受体酪氨酸活化基序,二、CD4和CD8分子,CD4和CD8分子的功能：-辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导-又称为T细胞的辅助受体,属T细胞辅助受体，辅助TCR识别抗原:TCR识别自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子识别MHC分子近膜端的非多肽区。参与T细胞活化信号的转导。参与T细胞的分化发育。,二、CD4和CD8分子,二、CD4和CD8分子,CD4与HIV感染,CD4+CD8-Th，辅助性T细胞,Tcellreceptor,CD4,ClassII,CD4(HelperTcell),CD4T细胞亚群,抗原肽,MHCI,CD8+CTL细胞,抗原提呈细胞,CD8：异二聚体协同受体：-CD8结合MHC-I类分子-MHC限制；-增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性；-促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。鉴定T细胞亚群（CD8）的标志,CD8,二、CD4和CD8分子,Tcellreceptor,CD8,ClassI,Tcellreceptor,CD4,ClassII,CD4(HelperTcell),CD8(KillerTcell),CD4-CD8+CTL，细胞毒性T细胞,CD8T细胞亚群,CD4+CD8-Th，辅助性T细胞,CD4T细胞亚群,二、CD4和CD8分子,三、协同刺激分子,CD4/8,MHC-II/I,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,T细胞,APC,CTLA-4,介导T细胞与APC之间相互作用的分子,参与T细胞活化的协同刺激信号主要是1.CD28-CD80/862.CTLA-4CD80/863.ICOSB7-H24.PD-15.CD2CD586.CD40CD40L7.LFA-1ICAM-1,组成：同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族配体：B7分子(CD80/CD86)(两者同)分布：CD28-主要表达于人外周初始T细胞CTLA-4-表达于活化T细胞功能：CD28-为初始T细胞提供正性协同刺激信号（co-stimulation），促使T细胞活化并分泌IL-2和增殖。CTLA-4-提供抑制信号给活化T细胞，抑制T细胞分泌IL-2，阻止T细胞活化和增殖。,1、CD28和CTLA-4（CD152）,CTLA-4（CD152）B7,协同刺激诱导CTLA-4表达,1、CD28和CTLA-4（CD152）,1.CD28和CD152（CTLA4）,Bcl-XL,IL-2,2、ICOS（induciblecostimulator）,ICOS：与CD28具有同源性表达：活化的细胞，ICOS配体：B7-H2。作用：在CD28之后起作用，调节活化细胞产生细胞因子，上调细胞黏附分子的表达，促进细胞增殖。,3.PD-1（programmeddeath1）,表达于活化的T细胞。可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。参与外周免疫耐受的形成。,4.CD2（LFA-2）,95%成熟T细胞其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附。又名绵羊红细胞（SRBC）受体。,E-玫瑰花,1,1,Tcell,Bcell,CD40,2,2,CD28,效应,效应,表达：活化的CD4+T细胞配体:APC表面CD40分子作用：结合CD40，使APC活化，继而使T细胞活化；与B细胞的CD40结合，促使B细胞活化，增殖；,5、CD40配体（CD40L，CD154）,6、LFA-1和ICAM-1,LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)(CD11a/CD18)-整合素家族成员,介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。,四、丝裂原结合分子丝裂原与其受体结合可使静止状态下的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞;植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA）是最常用的T细胞丝裂原。无特异性，可以多克隆地激活T细胞。,B,B,T,T,T,T,T,刀豆蛋白A,第三节T淋巴细胞亚群,按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞；按表达TCR类型不同：T和T细胞；按CD分子不同：CD4+T和CD8T细胞；按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Tr)；,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,（一）初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟细胞，存活期短，高表达CD45RA和L-选择素（CD62L）。主要功能：识别抗原，参与淋巴细胞再循环。（二）效应T细胞：抗原刺激后活化的T细胞。表达高水平的高亲和力IL-2R和CD45RO。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。,（三）记忆性T细胞：抗原（初次）机体初始T细胞活化-效应T细胞(大部分，短寿命)记忆T细胞(小部分，长寿命)，参与再次免疫应答表面标志：记忆T细胞-CD45RO分子初始T细胞-CD45RA分子,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,二、T细胞和T细胞,根据TCR的组成进行分类：型T细胞：CD4-CD8-主要分布皮肤与粘膜淋巴组织，进化较“原始”，不受MHC限制，占不足5%。型T细胞：主要分布血液和二级淋巴器官，进化较“现代”，具有MHC限制，95%以上。两者比较：p103，表10-1,三、CD4+T细胞和CD8+T细胞,CD4+T细胞：主要为Th细胞亚群，占6065识别抗原受MHC-类分子的限制CD8T细胞：主要为CTL细胞亚群，占3035识别抗原受MHC-I类分子的限制,（一）Th细胞根据分泌的细胞因子，初始CD4T细胞分为三类效应细胞：Th1：分泌IL-2、IFN-Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10Th1和Th2分别在细胞和体液免疫应答中发挥作用Th17：分泌IL-17参与固有免疫和炎症反应,四、Th、CTL和Treg细胞,四、Th、CTL和Treg细胞,（二）CTL（Tc）细胞主要指CD8+TCR细胞，根据分泌的细胞因子可以分为Tc1：分泌IL-2、IFN-Tc2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10主要是发挥细胞毒效应。,（三）调节性T细胞（Treg）表型：CD4CD25Foxp3+作用：免疫应答的负调节及自身免疫耐受分类：自然调节性T细胞（nTreg）：适应调节性T细胞或诱导性调节性T细胞（iTreg）其他调节性T细胞,四、Th、CTL和Treg细胞,自然调节性T细胞（nTreg）适应调节性T细胞（iTreg）来源：直接来自胸腺外周由TGF诱导产生表型：CD4CD25Foxp3+CD4CD25Foxp3+作用：直接接触，TGFb、IL-10等分泌细胞因子，直接接触,其他调节性T细胞CD8+T细胞Th1等,四、Th、CTL和Treg细胞,第四节T淋巴细胞的功能,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能（一）CD4+Th细胞的亚群初始CD4T细胞Th0Th1、Th2和Th3。Th1：分泌IL-2、IFN-Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。Th3：分泌TGF-。Th17：分泌IL-17。,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能,（二）CD4+Th细胞的分化调节,TH1细胞特点:分泌IL-2、IFN-TH2细胞特点:分泌IL-4、5、10、13。,局部微环境中的细胞因子是调控Th0、Th1、Th2分化的关键因素：影响免疫应答的类型影响Th1、Th2细胞的平衡,（三）CD4+Th细胞的功能1、Th1细胞功能：增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体感染。a.活化巨噬细胞：IFN-b.诱导B细胞活化，分泌调理性抗体：调理作用和补体c.协同刺激CTL活化：直接杀伤参与迟发型超敏反应,一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能,（三）CD4+Th细胞的功能2、Th2细胞功