肝癌诊断与治疗问题对策

肝癌诊断与治疗的问题与对策,2008年：新发748,300例；死亡695,900。一半以上在我国,肝癌仍为我国的重大健康问题,CACancerJClin2005,CACancerJClin2011,过去30年美国的肝癌发病率稳步增加（1975-2008）,SiegelR,etal.CACancerJClin2012,五年生存率显著低于其它主要肿瘤（美国，2001-2007）,SiegelR,etal.CACancerJClin2012,一、肝癌诊断的问题与对策,肝癌的诊断,30年代:死后诊断60年代:临床诊断70年代:亚临床期诊断(第1个飞跃)80年代:影像学可准确诊断0.5-1cm肝癌(第2个飞跃)21世纪:分子显像/诊断/分型/分期/预测(第3个飞跃?),肝癌临床诊断的现状与困境,计算机技术的发展带动影像诊断学技术的快速进步（定位早期定性疗效判断）分子标记物的发展相对滞后对AFP的依赖与质疑并存分子诊断（显像、分型、预测、疗效判断）有待进一步发展与转化,AFP诊断HCC的准确性,ColliA,etal.AmJGastroenterol2006,60%,90%,需探索新的肝癌诊断标记物作为补充,JiaHL,etal.ClinCancerRes2007,基因表达谱研究发现新的HCC诊断标记物,ZhuWW,etal.notpublisheddata,Midkine是HCC早期诊断新指标（优于AFP）,Midkine是HCC早期诊断新指标（优于AFP）,ZhuWW,etal.notpublisheddata,LlovetJ,etal.Gastroenterol2006,基因表达谱发现早期HCC的新型诊断标记物,血清GP73是HCC另一诊断新指标（好于AFP）,MaoYetal.Gut2010,GOLPH2：新的促肝癌转移分子参与EGFR再循环，调控EMT，促进转移,14,血清6个microRNA联合检测诊断早期肝癌（miR-122,-192,-21,-223,-26a,-27a,-801;准确率88%）,ZhouJ,etal.JClinOncol2011,RepresentativePredictionStudiesofGeneExpressionProfilinginHCC,Iizukaetal,CancerSci2008(modified),基于153个差异基因建立肝癌转移预测模型,YeQH,etal.NatureMed2003,预测准确率78%,CancerRes,2010,癌组织153个基因分子预测模型验证与优化(与美国NCI/NIH合作),授权GoPathBiomedTech公司开发预测芯片,预测准确性0.76,两组独立大样本验证准确预测小肝癌早期复发转移世界第2个获大样本验证癌转移预测模型,回顾性队列(n=180),ROCcurve,敏感性：75.4%特异性：70.1%准确性：71.7%,进一步优化确立“五基因预测模型”（ENO2,SPP2,ASPH,FKBP10,CXCL10),敏感性：72.8%特异性：68.1%准确性：70.2%,前瞻性验证(n=700),授权GoPathBiomedTech公司合作开发预测试剂盒,癌周肝17个炎症免疫因子标签预测肝癌转移,CancerCell,2006,预测转移准确率92,优于传统临床病理指标,进一步优化为“五因子生存模型”(SPP1,IL-6,HLA.DRA,FKBP10,CSF1),敏感性73.6%特异性75.1%准确性74.7%,回顾性队列(n=180),敏感性74.1%特异性70.1%准确性72.3%,前瞻性验证(n=200),申请专利号201110091077.0，并与赛安公司合作开发预测试剂盒,建立基于血清定量蛋白质抗体芯片的“六分子模型”（OPN，ICAM，VEGF，MMP9，IL-8，E-Selectin）,敏感性77.8%，特异性80%。专利申请号：201110130455.1,二、肝癌临床治疗的问题与对策,肝癌的治疗方法,外科治疗手术切除根治性切除姑息性切除肝移植,经动脉治疗技术HAL+HAI,HAE放射介入(TACE)放射治疗化学药物（靶向）生物治疗中医治疗,经皮局部消融疗法：酒精注射，射频，冷冻，激光，微波，高功率聚焦超声,手术切除仍然是HCC最重要的治疗手段,小肝癌切除是延长病人生存的最佳途径,57.8,31.3,HCC切除的近年主要进展,Moresafer（更安全）手术死亡率5%(小HCC,2%)Morecurative（更彻底）更精确敏感的影像学技术：MRI,CT,IOUS更先进的手术技术：解剖性外壳、微创技术、放射学肝段切除Moreaggressive（更积极）进展期HCC（合并PVTTorBDTT）的手术降期后切除Morecombination（更联合）非手术治疗,肝癌治疗选择的循证医学证据,各种常规疗法的效果已接近高限（复旦肝癌所1958-2009）,肝移植（复旦标准）25768.4%小肝癌切除505957.0%大肝癌切除486030.3%姑息性外科100613.7%,射频消融38944.6%乙醇瘤内注射32237.9%经导管化疗栓塞92425.3%,进一步提高疗效的三大障碍,肿瘤与机体的生物学异质性抗癌疗法的局限性与副作用转移复发,消灭肿瘤促残癌转移,MMP2p0.01,对照组,姑切组,d49,姑息性切除上调VEGF和MMP2促残癌转移干扰素合并中药松友饮抑肺转移延长生存期,VEGFP=0.05,化疗奥沙利铂促残癌转移与EMT有关松友饮上调E-cadherin抑转移延生存期,松友饮+化疗,化疗,E-cadherin,BMCCancer2010,放疗促远期残癌转移伴TMPRSS4高表达干扰素合并阿司匹林有助抑制其转移,RT-1m,RT+IFN+asp,CancerGeneTher2011,Control,Sora,Sora+Asp,Sorafenib,Control,抗血管生成Sorafenib促侵袭播散Sorafenib+aspirin减轻其作用,Sorafenib是进展期HCC病人的一种选择,LlovetJMetal.NEJM2008;359:378,ChengALetal,Lancetonc2009;10:25,Sorafenib增加HCC中CSF-1,SDF-1和VEGF的水平,ClinCancerRes2010,Sorafinib增加肝内播散（唑来膦酸可对抗）（RCT:NCI01259193）,Sorafenib增加HCC瘤内巨噬细胞的浸润（Clodrolip和ZA可拮抗）,ClinCancerRes2010,ClodrolipandZAenhancedtumorgrowthinhibitionandreducedlungmetastasis.,ClinCancerRes2010,ClodrolipandZAreducedangiogenesisofsorafenib-treatedtumor,ClinCancerRes2010,转移复发：进一步延长病人生存的主要障碍,5-年复发率(TangZY,1984)61.5%43.5%(smallHCC)原因肝内播散(转移)多中心发生(癌变),转移模型：2006国家科技进步一等奖转移机理：2010国家自然科学二等奖门脉癌栓：2008国家科技进步二等奖发现一组转移相关分子，建立并优化三个肝癌转移分子预测模型miR-26用于干扰素预防肝癌复发个体化选择（NewEnglJMed）发现肿瘤微环境炎症免疫失衡促进转移（CancerCell;JClinOncol),复旦肝癌所的转移复发研究（1993）,IFNisprovedtobeusefulinpreventionofHCCrecurrence,术后辅助IFN治疗的RCTIFN500mUtiw18月ITT分析：118versus118,1.可延长生存，推迟复发，但不减少复发系Cytostatic,需长期用药2.其疗效主要反映在IFN作用的早期,与HBeAg的转化无关,SunHC,JCancerResClinOncol2006;132:458,miR-26a指导干扰素预防肝癌转移复发的个体化选择（低表达者更适用，开始临床试验研究）,NEnglJMed2009,转移复发个体化治疗和综合防治,进一步提高疗效的三个关键,认识肿瘤的生物学亚