免疫学概论

免疫学原理 Principles of Immunology,江南大学生物工程学院教育部工业生物技术重点实验室,免疫学发展简史及展望,Immune, Immunity, immunitas 免疫定义：对抗原性异物的识别和清除免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学免疫学研究的核心是机体怎样区别“自身”和“非自身”,免疫学经历了四个迅速发展阶段,1876年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，使疫苗得以广泛发展和使用1900年前后，抗原与抗体的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用1957年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T及B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能1977年后，分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制,经验免疫学时期,中世纪前对瘟疫的10世纪Rhazes对smallpox的临床描述我国11世纪开始接种人痘18世纪后叶，Jenner发明牛痘,科学免疫学时期,病原菌的发现和疫苗使用的推广 L.Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗（vaccine,vacca）；R.Koch提出病原菌致病的概念抗体的发现、应用及细胞免疫的研究,（一）抗体的发现 Behring和北里在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。P.Ehrich的抗原抗体反应定量分析。,（二） 抗原的结构与抗原特异性 Landsteiner（1910）等人首先应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。（三）抗体是免疫球蛋白 E.A.Kabat和A.W.Tiselius通过电泳证明，抗体是-球蛋白。,（四）抗体是四肽链结构 1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明（五）超敏反应（六）免疫耐受的发现（七）Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用 克隆选择学说,现代免疫学时期,抗原识别受体多样性的产生 1978年发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因信号转导途径的发现细胞程序性死亡途径的发现 CTL表达FasL，靶细胞表达其受体Fas造血与免疫细胞的发育 免疫细胞多能造血干细胞神经干细胞,应用免疫学的发展 DNA疫苗、基因工程制备重组细胞因子、免疫细胞治疗、完全人源抗体及口服自身抗原预防自身免疫疾病,21世纪30位诺贝尔生理学和医学奖(免疫相关研究）获得者,1901 E.A. Von Behring (Germany) 白喉抗毒素，血清疗法.1905 R. Koch (Germany) 结核病研究.1908 E. Metchnikoff (Russia) and P. Ehrlich (Germany)吞噬细胞免疫学说和抗体侧链学说.1913 C.R. Richet (France) 过敏症.1919 J. Bordet (Belgium) 补体免疫.1930 K. Landsteiner (Austria/USA) 人血型研究.1951 M. Theiler (South Africa) 黄热病的研究.1957 D. Bovet (Italy/Switzerland) 抗组胺研究.,1960 Sir F.McFarlane Burnet (Australia) and Sir P.B. Medawar (Great Britain) 获得性免疫耐受.1972 G.M. Edelman (USA) and R.R. Porter (Great Britain) 抗体化学结构研究.1977 R. Yalow (USA) 肽激素放射免疫分析法.1980 B. Benacerraf (USA), J. Dausset (France) and G.D. Snell (USA) 免疫应答基因与MHC基因连锁.1984 N.K. Jerne (Denmark/Switzerland) 免疫网络学说;+G.J.F. Khler (Germany/Switzerland) and C. Milstein (Argentina/Great Britain) 单克隆抗体产生原理.1987 S. Tonegawa (Japan/USA) 抗体多样性研究.1990 J.E. Murray and E.D. Thomas (USA) 器官和细胞移植.1996 P.C. Doherty (Australia/USA) and R.M. Zinkernagel (Switzerland) 细胞介导的免疫防御研究1997 S.B. Prusiner (USA) 阮病毒.1999 G. Blobel (USA) 信号转导.,分子生物学（Molecular Biology）免疫学（Immunology）细胞生物学（Cell Biology）,推动现代生命科学前进的三架马车,抗原、免疫原性和抗原表位,抗原和免疫原 一、免疫原(Immunogen) / 抗原(Antigen)：指能刺激机体发生免疫应答，并特异性地与免疫应答的产物（即抗体和致敏淋巴细胞）结合的物质。 二、抗原的特性 1.免疫原性（Immunogenicity)：能诱导机体产生抗体或致敏淋巴细胞的性质。 2.抗原性（Antigenicity）/免疫反应性（Immunoreactivity）：能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合反应。 三、半抗原(Hapten)：只有抗原性而无免疫原性的物质。,决定免疫原性的因素一、抗原因素1.异物性2.相对分子量大小3.化学组成和异质性4.可递呈性5.物理性状颗粒型可溶型变性天然,二、生物学因素宿主的遗传背景种属差异个体差异年龄状况三、方法学影响免疫剂量引入途径: 皮下静脉胃肠道佐剂(Adjuvant)：本身不具免疫原性，与抗原混合引入可提高免疫原性。,（1）佐剂增强免疫反应的可能机理A.维持引入抗原部位的抗原浓度。B.刺激机体产生大量细胞因子，调节免疫功能，增强免疫反应。（2）进展A.新型佐剂给药系统的开发B.细胞因子佐剂的研究,决定抗原性的因素 抗原同抗体特异性结合是与抗原分子表面的特殊结构的化学基团相关，将抗原分子表面能与相应抗体结合的部位或化学基团称为抗原的表位/抗原决定簇(Antigen determinant) ，其性能、数目和空间构型决定抗原的抗原性。,抗原分类法一、根据抗原的性能1. 完全抗原：蛋白质抗原多糖脂类/核酸2. 半抗原二、根据抗原的亲缘关系1. 异种抗原2. 同种异体抗原3. 自身抗原：隐蔽的自身成分一旦暴露，或自身成分被物理、化学因素作用，结构发生改变。4. 异嗜性抗原：不同物种间共有的抗原.,三、根据抗原的来源1. 外源性抗原：如天然抗原、人工抗原、合成抗原；2. 内源性抗原：如自身隐蔽抗原、免疫球蛋白的独特性决定簇。4.根据抗原在免疫应答中是否需要T细胞协助胸腺依赖抗原：主要是蛋白质抗原胸腺非依赖抗原：主要是多糖和决定簇重复的线性抗原。可通过B细胞表位受体(BCR)交联直接激活B细胞，不能诱导免疫记忆，产生IgM。,表位(epitope)的概念一、抗原的表位/抗原决定簇出现在抗原表面，是决定抗原特异性的特殊化学基团。1.表位是免疫细胞识别抗原并特异性地发生免疫反应的基础。2.表位的性质、数目和空间结构决定了抗原的特异性。二、 表位的分类1.状态分类(1) 非覆盖形表位(2) 覆盖形表位(3) 变构形表位,2.功能分类(1) 功能性表位(2) 隐藏性表位(3) 免疫优势基团3.免疫应答分类(1) T细胞表位(2) B细胞表位4.结构分类(1) 构型表位(2) 序列表位/线性表位三、 表位的大小：5个左右的氨基酸、57个单糖或68个核苷酸。,、B细胞对抗原识别的比较,一些蛋白质中几种已经定位的表位,B细胞表位一、抗原分子表面的表位数目与该分子的大小和化学结构复杂性呈正相关。二、蛋白质表面的任何区域都有可能作为B细胞表位被识别并诱导免疫应答。三、特点1.表位的来源：蛋白质、多糖、脂类和核酸2.表位的类别：构型表位、免疫优势基团3.表位的组成：抗原表面的亲水氨基酸，易于抗体接近；高分子结构，呈抗降解耐性。4.表位的定位：抗原的柔性区和表面5.表位的大小由抗体的抗原结合部位决定,一般由48个氨基酸或多糖组成6.表位的抗原性限制：抗体结合的空间位阻效应,T细胞表位一、T细胞主要通过T细胞表位受体(TCR)识别多肽，表达T细胞表位的抗原需是可递呈性（抗原经抗原递呈细胞APC加工成抗原肽，与T细胞表面的分子形成MHC-抗原肽- TCR 三元体）。二、 T细胞表位是多数B细胞发生免疫应答所必需的。三、特点1.表位的来源：蛋白质2.表位的类别：序列表位/线性表位3.表位的定位：主要是抗原分子疏水区5.表位的大小由MHC分子抗原结合凹槽决定,一般由815个氨基酸组成6.表位的抗原性限制：MHC分子识别，个体差异,淋巴细胞的多克隆激活剂 Polyclonal activator的特点是可高比例的使淋巴细胞活化，不表现抗原的特异性。一、丝裂原(Mitogen)：可引起高百分比的T、B细胞发生有丝分裂的物质。二、脂多糖(LPS)三、超抗原(SAg)：能直接激活T、B细胞亚型的物质。SAg与普通抗原的区别（1）非MHC限制性，表现为与T细胞的作用是非特异性的。（2）被激活淋巴细胞的比例为520%。（3）只能使带有V的T细胞活化。,Superantigens,Monoclonal/Oligoclonal T cell response1:104 - 1:105,Definition,2. SAg的类型（1） T细胞SAg A.TCR 型 a.内源性/病毒型：主要由感染机体的逆转录病毒产生。特点是病毒DNA对宿主的整合和表达。 b.外源性/细菌型：主要是革兰氏阳性球菌分泌的外毒素。特点是水溶性蛋白质，与MHC-分子特异结合。 B.TCR型（2） B细胞SAg,3. SAg的生物学意义（1）免疫激活作用（2）免疫抑制作用（3）诱导免疫耐受抗原与疫苗 Vaccine是无致病作用的免疫原，能诱导机体对某一病原体的保护性免疫反应，其本质是抗原。一、基因工程疫苗二、表位靶向的疫苗三、核酸疫苗四、病毒载体介导的分子抗原疫苗五、独特型抗体疫苗,克隆选择学说的价值,Ag驱动淋巴细胞克隆扩增一、F.Breinl(1930)指令学说 / 抗体形成模板学说二、P.Ehrlich(1897)侧链理论 / 支架学说三、N.K.Jerne(1955)自然选择学说,四、M.Burnet(1957)克隆选择学说 1.各淋巴细胞都有独特的Ag受体， Ag特异性的淋巴细胞能不依赖Ag独立产生和存在。 2.外来Ag选择预先存在的特异性克隆并激活它，使其增殖和分化成效应与记忆细胞。 3.克隆流产导致免疫耐受。,Burnet克隆选择学说的意义一、克隆选择和系统发育二、对免疫生物学现象的解释1.较客观地解释了免疫应答的特异性：免疫细胞抗原受体的多样性是克隆选择的物质基础，克隆扩增又是免疫记忆和有效免疫应答成为可能。2.克隆流产/克隆清除是迄今中枢耐受的主要理论。3.推导了抗体亲和力成熟的可行性。4.促进了Jerne(1974)免疫网络学说和Milstein & Kohlar(1975)单克隆抗体的产生。,现代免疫学进展,免疫学应用对人类健康的贡献免疫学研究成就对生命科学的贡献一、免疫细胞能识别“自我”及“非自我”成分二、免疫系统由单一多能干细胞分化形成三、淋巴细胞抗