XG1.S-1.2型安瓿灭菌器验证方案(新版).doc

精品文档XGI.SSB-1.2型安瓿检漏灭菌器确认方案1.概述小容量注射剂车间所用的XGI.SSB-1.2型安瓿检漏灭菌器是由山东新华医疗器械股份有限公司制造的，本设备由主体、密封门、消毒车、搬运车、管路系统和控制系统等组成。本灭菌器利用饱和蒸汽作为灭菌介质，可实现100-127温度区间的均匀灭菌，采用置换排气升温方式，保证灭菌室内冷空气排除彻底，升温迅速均匀，并有效消除了冷空气存在而造成的温度死角和小装载量效应，检漏过程通过真空加色水检漏，保证废品检出率100%。灭菌方法可采用灭菌时间控制和灭菌F0值控制两种，全部程序可自动（或手动）监控，并实行自动记录。设备编号设备名称型 号额定工作压力工作温度范围电源最高真空度管道蒸汽压力管道色水压力压缩空气压力真空泵水源清洗水压力灭菌腔室体积使用车间生产厂家供 货 商该设备的上次验证时间为 年 月，验证结果符合GMP要求；由于验证时间到期，根据再验证周期，特进行本次再验证。本次验证内容包括运行确认和性能确认，运行确认主要确认设备在运行期间是否平稳正常，密封门系统、灭菌柜密封状态、计时器、急停、安全阀等各项功能是否符合认可标准。性能确认主要包括确认空载热分布情况是否符合标准，确认微生物挑战试验是否符合标准，检漏试验是否符合标准。从而来证明安瓿检漏灭菌器是否仍能够满足生产需求，并具有可靠性和重现性。2验证目的通过对安瓿灭菌器运行确认、性能确认，证明安瓿灭菌器具有可靠性和重现性。3.适用范围适用于XGI.SSB-1.2型安瓿灭菌器的周期性再验证。4.依据4.1药品生产质量管理规范（2010年修订）4.2药品生产质量管理规范实施指南（2010版）4.3药品生产验证指南（2003版）4.4中华人民共和国药典（2010年版二部）4.5设备说明书及其验证资料5.前提条件有关仪器、仪表校验合格，且在有效期内。6. 验证小组成员及其工作职责验证小组成员姓名工作部门分工职责质量管理部组长对验证工作负全责质量管理部验证方案及验证报告的起草负责验证方案及验证报告的起草小容量注射剂车间运行确认按验证方案规定的方法进行运行确认，填写运行确认记录，并判定是否符合认可标准要求小容量注射剂车间性能确认按验证方案规定的方法进行性能确认，填写性能确认记录，并判定是否符合认可标准要求质量管理部QA负责制定QA检测项目的取样方法和检测方法，并负责QA检测项目的验证取样及检测工作。化验室QC负责制定QC检验项目的取样方法和检测方法，并负责QC检验项目的验证取样及检测工作7.参与验证部门的职责验证委员会职责：负责审批验证方案；负责协调各部门验证工作，确保验证工作顺利实施；负责审核验证原始记录、验证数据、验证图谱等资料；负责审批验证报告；负责签发验证证书。生产部门职责：组织、协调验证工作实施，确保验证进度；指导进行设备安装确认、运行确认及性能确认；组织制定设备标准操作维修保养规程、清洁操作规程等。质量管理部门：负责QA及QC检测项目的取样方法及检测方法的制定，并负责相关验证取样及检测工作；负责验证资料的归档工作。8.验证的范围本次验证涉及设备的使用情况回顾、风险评估、运行确认和性能确认等项目。9.设备使用情况回顾该设备在本次再验证周期内，共运行了2838次，在使用期间运行平稳、正常，各项设置参数没有发生更改和飘移，设备没有经过大修、没有出现影响产品质量的异常情况、没有更换过主要配件等对设备性能影响较大的情况。10. 风险评估10.1目的：为了能确定上次验证范围和方法是否仍具有有效性和合理性，再根据评估结果确定本次验证的范围、程度和再验证项目。10.2风险评估标准：根据风险的性质将风险分为3类：1.风险的可能性；2.风险的严重性；3.风险的可检测性。将风险进一步划分为风险系数分数等级 描述严重性（S）4关键直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用，直接影响GMP原则，危害人体健康的活动。3高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品迢回或退回，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。2中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。1低尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。可能性（P）4极高极易发生3高偶尔发生2中很少发生1低发生可能性极低可检测性（D）4极高不存在能够检测到错误的机制3高通过周期性手动控制可检测到错误2中通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误1低自动控制装置到位，监测错误（例：报警）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）10.3风险优先系数（RPN）计算：RPNSPDRPN风险水平评估7低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。8RPN16中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。16或严重程度4高此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。10.4风险分析（附后）10.5风险评估结论：通过对以上风险点的评估分析，确定了安瓿灭菌柜在本次再验证中，需要对灭菌柜的密封门系统、灭菌柜的密封情况、计时器的准确性、紧急停机功能、安全阀功能、各项汽源水源情况等项目进行运行确认，对灭菌柜在不同灭菌条件和装载方式下的热分布情况、微生物挑战试验、色水真空检漏试验等项目进行性能确认，按照风险消减措施进行操作，确保风险被有效消减，并根据验证结果制订出日常监控计划。11.验证程序11.1仪器仪表的确认确认方法：检查并确认灭菌器的仪器仪表外观、精度、校验有效期等应符合规定要求。11.2运行确认11.2.1运行确认的目的：按标准操作维护规程进行运行操作，证明设备各项功能正常，并能按运行标准操作。11.2.2确认内容及方法11.2.2.1确认密封门系统是否正常。确认方法及要求.当门没有关闭时，运行程序，灭菌器应不会运行程序。.当后门没有关闭时，去打开前门，前门应不能打开。.当灭菌器内压力为正压时，按开门按钮，灭菌器应无法开门，待灭菌器内压力为零时门打开。.当灭菌器内压力为负压时，按开门按钮，灭菌器应无法开门，待灭菌器内压力为零时门打开。.此试验连续试验三次。11.2.2.2确认安全阀功能是否正常确认方法及要求：关闭灭菌器前后门，手动打开压缩空气进气阀，当灭菌器内的压力0.23MPa时，安全阀应自动打开, 当灭菌器内的压力0.21MPa时，安全阀应自动关闭，连续试验三次，每次安全阀应均能自动打开、关闭。11.2.2.3确认紧急停机功能是否正常确认方法及要求：在灭菌器正常运行时，按下紧急停机按钮，灭菌器所有电源应中断，连续试验三次，每次灭菌器应均能中断电源。11.2.2.4确认真空状态下灭菌柜密封状态是否正常确认方法及要求：按灭菌器操作规程，将灭菌器内的真空度抽至-80KPa以下，然后保持10分钟，腔室内压力前后变化应1KPa, 连续试验三次。11.2.2.5确认计时器的准确性确认方法及要求：分别给灭菌器设定300s、600s、900s三个时间，再用秒表核对，误差应1s，连续试验三次。11.2.2.6汽(气)源、水源压力确认确认方法及要求：通过观察设备上的仪表，各项指标应在规定范围内。管道蒸汽压力：0.30-0.50MPa、管道色水压力：0.15-0.25 MPa、压缩空气压力：0.40-0.60MPa、清洗水压力：0.15-0.25 MPa、真空泵水源压力：0.20-0.5 0MPa11.2.2.7设备整体运行确认确认方法及要求：按标准操作维护规程进行运行操作，让设备连续运行三次。各个阶段应正常运行。11.3性能确认11.3.1目的：证明设备能满足工艺要求，并具有可靠性与重现性。11.3.2 试验所用仪器及要求热分布用QT-3100型温度验证仪及T型热电偶的校验校正用标准仪器：美国福禄克9172型温度干井校验方法：本次采用单点校验法：将温度验证仪的16支热电偶置于9172型温度干井中，打开干井电源，待其温度稳定在121.00后，将温度验证仪打开使之处于测试状态，记录数据并保持3.0min。验证前后各做一次校验。判定标准：稳定标准：稳定值是指T型热电偶读数在一个时间端内允许的最大变化范围，在3.0min内每个传感器误差应低于0.20。偏差标准：偏差值是指T型热电偶读数和标准温度之间的偏差。校验前，未校验T型热电偶值和标准温度值之最大偏差应1.00；校验后，在3.0min内T型热电偶值和标准温度值之最大偏差应0.50。校验结果：名称型号数量校验结果温度验证仪QT-31001台T型热电偶T型热电偶16支11.3.3热分布测试根据生产线上产品实际灭菌条件及装载方式，需分两种方式分别对灭菌器进行热分试验，第一种方式：灭菌温度设定为100，灭菌时间设定为30分钟，满载装载方式为。11.3.3.1空载热分布试验11.3.3.1.1空载热分布试验目的及方法验证目的:检查并确认灭菌器在预定的灭菌条件下，空载运行时灭菌室内的温度均匀性符合GMP规定的要求，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的冷、热点区，并且最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1范围内。验证规程将16支T型热电偶探头通过验证接口放入灭菌室内。有1只T型热电偶置于腔室蒸汽入口处，有1只T型热电偶置于腔室排汽口处（温度控制和记录的传感器旁），其余T型热电偶均匀置于腔室各处，要求每只T型热电偶的感温点悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌器内的金属接触，否则会影响准确性。具体温度探头编号及分布情况如下：探头编号探头位置探头编号探头位置探头编号探头位置T011T077T1313T022T088T1414T033T099T15(排汽口)15T044T1010T1616T05(蒸汽入口)5T1111/T066T1212/通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为30s，测量记录时间不小于灭菌器的灭菌工作周期。启动灭菌器，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。T型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出空载热分布测定结果。空载热分布测定结果记录见附件。对空载热分布测定结果进行综合评价并记录于空载热分布结果分析表中。11.3.3.1.2空载热分布试验评价认可标准空载运行时灭菌腔室内的温度均匀性符合要求，即最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1范围内，并确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的冷、热点区。11.3.3.2满载热分布试验11.3.3.2.1满载热分布试验目的及方法验证目的:检查并确认灭菌器在满载运行时，最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1范围内。同时确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中能达到工艺要求。将16只T型热电偶探头通过验证接口放入灭菌室内。有1只T型热电偶置于温度控制和记录的传感器旁，有1只T型热电偶置于腔室蒸汽入口处，有1只T型热电偶置于腔室冷凝水出口处，其余T型热电偶均匀置于腔室各处，要求每只T型热电偶的感温点悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌器内的金属接触，否则会影响准确性。具体探头分布图同空载。验证规程通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为30s，测量记录时间不小于灭菌器的灭菌工作周期。启动灭菌器，在满载运行状态下进行满载热分布测定。连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。T型热电偶探头的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出满载热分布测定结果。满载热分布测定结果记录见附件。对满载热分布测定结果进行综合评价并记录于满载热分布结果分析表。11.3.3.2.2满载热分布评价与分析温度均匀性：灭菌器在满载运行时，最大值与平均值、平均值与最小值温度之差 在1范围内。确定满载时的装载最冷点，且最冷点应达到灭菌工艺要求。11.3.4微生物指示剂试验 11.3.4.1根据生产线上产品实际灭菌条件及装载方式，需分两种方式分别对灭菌器进行微生物指示剂试验，第一种方式：灭菌温度设定为100，灭菌时间设定为30分钟，满载装载方式为每排3盘，每层2排，共12层，每锅共72盘；第二方式：灭菌温度设定为121，灭菌时间设定为19分钟，满载装载方式为每排4盘，每层2排，共7层，每锅共56盘。11.3.4.2微生物指示剂应符合下列要求：菌株稳定、热耐受性强、非致病性、重现性好。11.3.4.3微生物指示剂挑战性试验验证目的: 分别确认灭菌器在满载运行时，在预定的灭菌程序的灭菌效果。验证规程：选择的生物指示剂为：100，30分钟流通蒸汽灭菌条件下选用枯草芽孢杆菌（ATCC6633），含菌量为5105-6cfu/片；121，19分钟流通蒸汽灭菌条件下选用嗜热脂肪芽孢菌芽孢（ATCC7953），含菌量为5105-6cfu/片，并填写微生物指示剂确认记录，作出评价分析。在满载情况下微生物指示剂布置图同满载热分布温度探头分布图。根据微生物指示剂说明书上同时填写微生物指示剂验证记录，作出评价分析。灭菌完毕，取出生物指示剂，按菌种使用说明书中规定的培养条件进行培养，并另取一支未经灭菌的生物指示剂一起培养，作为阳性对照。同时填写微生物指示剂培养观察记录，并根据判定标准作出评价分析。枯草芽孢生物指示剂：经48小时培养后，阳性对照的培养液应呈浑浊生长，培养液变黄，试验有效，否则试验无效。经灭菌后培养的菌片液体应澄清，培养液仍为原来颜色，判定为灭菌合格，否则灭菌不合格。经初步观察后再继续培养7天，结果仍与第一次观察结果一样，则判为验证结果合格。嗜热脂肪芽孢菌芽孢生物指示剂：培养48小时后，根据颜色判断灭菌效果。如全部保持紫色灭菌合格，若紫色变为黄色判为灭菌不合格。阳性对照菌应由紫色变为黄色，试验有效；若保持紫色不变，则试验无效。上述试验应进行三次，确认灭菌过程的重现性。若三次试验结果均合格，则灭菌过程具有重现性；若至少有一次试验结果不合格，则应及时作出偏差分析，并进行处理，重复微生物挑战性试验直至合格。11.3.4.4冷点无菌保证值(121灭菌条件)的计算及评价SAL=lgP=F0/DlgN0SAL为无菌保证值，一般上SAL值应6P为微生物存活概率F0值系指参照基准温度T0=121下的标准灭菌时间。D值微生物耐热参数，系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位需要的时间值（分）。N0灭菌前微生物总数认可标准：冷点SAL值应6填写冷点无菌保证值的计算及评价记录。11.3.5真空色水检漏试验验证目的：确定安瓿在进行真空色水检漏时符合设计的要求。验证方法：根据实际生产要求，试验所用的色水为0.005%的亚甲基蓝溶液，设定检漏真空度为-85KPa，保持时间为3分钟，试验结果真空色水检漏开始到结束真空度应-80KPa，检漏总时间应3分钟。该试验与满载热分布试验同时连续进行三次。具体试验步骤如下：当内室抽真空至-80千帕以下，并保持3分钟后进色水（观察进水管确定为3分钟后才能进色水），当内室压力高于真空度-85 KPa时,真空泵再次动作，使内室压力在进色水阶段一直保持在-80千帕以下（观察进色水阶段内室真空度保持在-80 KPa以下）。11.4各项目验证结论汇总各阶段验证结论汇总填写验证结论汇总表，并作出评价与分析。12 验证记录13.结果评价及偏差分析：运行确认及性能确认全部符合相应的认可标准，可以认定该设备符合GMP及工艺要求；如有个别项目不符合认可标准，应进行偏差分析，考察其是否对产品质量造成影响，并根据情况进行处理，直至符合标准；必要时应申请增加验证项目，经验证委员会批准后进行补充验证。14.再验证周期根据各验证项目的验证结果，确定再验证周期。15.验证报告模式验证报告内容包括：验证工作结束后，应立即收集操作原始记录，检验原始记录等有关记录、资料，出具验证报告，经验证小组通过后上报验证委员会。验证报告内容包括概述；验证工作情况；验证原始数据；验证数据的汇总；验证小结；验证结果的分析评价；确立的验证周期及日常监控计划；验证小组成员签名。2欢迎下载2欢迎下载。安瓿检漏灭菌器风险分析：编号项目风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动1密封门系统灭菌器内有压力，但柜门能打开造成操作人员伤害3灭菌