第二章--口服药物的吸收.ppt

第二章口服药物的吸收,本章要求:掌握药物通过生物膜的转运机制；掌握影响药物胃肠道吸收的因素；熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能；熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。,第一节药物的膜转运与胃肠道吸收,一、生物膜的结构与性质生物膜的组成：膜脂、蛋白质、少量糖类膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、糖脂、胆固醇糖类大多与膜蛋白结合-糖蛋白（信息识别）；少数与膜脂结合-糖脂生物膜的功能：物质转运、能量转换、信息传递细胞识别、细胞表面受体功能调节,生物膜的结构：,1）经典模型1935年由Danielli与Davson提出细胞膜经典模型（classicalmodel）2）液态镶嵌模型1972年由Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）3）晶格镶嵌模型1975年由Wallach提出晶格镶嵌模型,1935年,Danielli膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性;扩散过程与细胞代谢无关.,1.单纯扩散,一级速度过程，服从Ficks扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-C)/h药物口服后，CGIC，则dC/dt=PCGI（P为透过系数）药物类型：有机弱酸、弱碱药物2.膜孔转运（0.40.8nm含水微孔)药物类型：水溶性小分子药物,定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运1促进扩散（facilitateddiffusion）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。2主动转运（activetransport）借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。,载体媒介转运(carrier-mediatedtransport),1.促进扩散（facilitateddiffusion）特征：高浓度向低浓度区扩散，不耗能；促进扩散比单纯扩散转运速度快；需要载体参与，存在饱和现象和竞争抑制现象；存在结构、部位特异性。药物类型：一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵盐类、氨基酸、单糖）载体类型：离子载体、通道蛋白,2.主动转运（activetransport）,特征：-逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-存在饱和现象和竞争抑制现象；-存在结构、部位特异性（VB2，VB12);-受代谢抑制剂的影响。,被动转运与载体媒介转运速率示意图,dC/dt=PCGI,载体媒介转运速率符合米氏动力学方程,主动转运类型ATP驱动泵：离子泵：Na+、K+-泵、Ca2+泵、I2泵药物类型：一些机体所必须的物质（单糖、氨基酸、K+、Na+、I+、水溶性维生素）协同转运：一种物质的依赖第二种物质的电化学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转运。（同向协同、反向协同）Na+梯度同向转运系统-糖类、氨基酸,膜动转运（membranemobiletransport),是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。出胞作用：胰岛素的分泌入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、甘油三酸酯等大分子物质胞饮（pinocytosis):药物为溶解物或液体吞噬(phagocytosis)：大分子或颗粒状物,胞吐,胞吞,三、药物转运器,具有特定功能的一类转运蛋白类型：药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄糖、肽类、维生素药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白,P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）：药物溢出泵”（drugeffluxpump）广泛存在于人体各种组织中，可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。,许多亲脂性药物均是P-gp的底物：阿霉素、紫杉醇、维拉帕米、尼群地平、地高辛、地塞米松、酮康唑、环丙沙星、诺氟沙星、氯丙嗪、黄体酮,三、胃肠道的结构与功能,1.胃,控制内容物向肠管转运；稀释、消化食物；吸收面积小；药物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸性药物吸收较好）,2.小肠,小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约23，直径约4mm。小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约0.51.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔氏结（Payerspatches，PPs），与微粒吸收密切相关。,小肠绒毛示意图,小肠微绒毛示意图,小肠表面积增加机制及推测值,小肠是药物吸收的主要部位:小肠液pH：5-7吸收面积非常大（约200m2)：环状皱壁+绒毛+微绒毛吸收面积约600倍；,3.大肠,由盲肠、结肠、直肠组成；黏膜上有皱壁但没有绒毛，有效吸收面积小内容物停留时间长：20-30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多结肠菌群丰富，厌氧菌400余种：含糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓梯度pH7.5-8.0，也可能比小肠低,功能：吸收水分、无机盐，储存食物糟粕，形成粪便；药物吸收：直肠给药、结肠定位给药，胃肠道全程吸收的药物,第二节影响药物吸收的因素,一、生理因素(一）消化系统因素(二)循环系统因素(三)疾病因素,胃肠液的成分和性质pH值胃：pH=13，小肠：pH=57大肠：pH=78影响药物稳定性；影响药物解离程度，被动转运,(一)消化系统因素,胃肠液成分,酶类-分解蛋白质、多肽；降解药物（胰酶使N-乙酰化药物脱去酰基）胆盐-增加难溶性药物吸收-与某些药物形成不溶性盐（新霉素、制菌霉素）粘性多糖-蛋白质复合物（粘蛋白）-与某些药物结合（抗胆碱药）-高脂溶性药物透膜屏障,2.胃排空和胃空速率,胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃空速率（gastricemptyingrate）：胃排空快慢一级速度过程：lgVt=lgV0-Kemt/2.303,胃排空速率快药物进入小肠快药物吸收快、起效快主动转运药物吸收,胃排空速率慢弱酸性药物胃内吸收主动转运药物吸收（VB2）酸性不稳定药物降解,胃排空速率对药物吸收、药效的影响,胃排空速率快好还是慢好？,影响胃排空的因素,胃内容物体积、粘度、渗透压食物类型、理化性质胃空速率：糖类蛋白质脂肪药物因素（抗胆碱药、抗组胺药使胃空速率）其它因素：身体姿势、精神因素等,3.食物的影响,延缓或减少药物吸收降低胃空速率吸收水分，延缓制剂崩解、药物溶出增加内容物粘度，药物扩散速度,促进药物吸收主动转运、吸收部位特异性药物（VB2）难溶性药物（脂肪类食物促进胆汁分泌）,灰黄霉素+高脂肪食物：C血：3g/ml灰黄霉素+高蛋白食物：C血：0.6g/ml,一些食物或饮料能对药物吸收产生特殊影响（如柚汁等）。,4.肠内运行,小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。某些药物可影响肠道运行速度使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收使速率（灭吐灵），药物吸收,5.胃肠道代谢作用影响,首过效应-消化道粘膜内各种消化酶及肠道菌丛产生的酶对药物的代谢作用,二、循环系统因素,1.胃肠道血流速度对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔转运药物）血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量）；对小肠吸收影响不明显。2.肝首过效应使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。,3.淋巴循环,对大分子物质的吸收起着重要作用；经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响；对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义脂肪使淋巴液流速，药物在淋巴系统的转运量。,三、疾病因素,对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱，影响药物吸收。（pH、胃空速率、肠转运速率等发生改变）,二、药物因素,（一）药物的理化性质pH分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状况和油/水分配系数的学说。,1.药物的解离度,非离子型药物易透过生物膜Henderson-Hasselbalch方程式,弱酸性药物:,弱碱性药物:,弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中有利于吸收。,弱酸性药物水杨酸Pka为3.0在胃液（pH1.0)中：Cu/Ci=100/1弱碱性药物奎宁Pka为8.4在胃液（pH1.0)中：Ci/Cu=2.5107/1在小肠（pH6.0）中：Ci/Cu=250/1,2.药物的脂溶性,评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w)药物脂溶性,吸收药物脂溶性,难以从类脂膜中游离出来，吸收,药物脂溶性、分子量与透膜性的关系,3、药物的溶出速率,药物吸收过程固体制剂崩解药物溶出生物膜吸收,药物溶出理论:Noyes-Whitney方程:dC/dt=DS(Cs-C)/h固定溶出条件下,D,h为定值,漏槽条件下,CsC,方程简化为:dC/dt=kSCs,ParticleDissolution,Diffusionacrossgutwall,RateProcessesDuringOralAbsorption,影响溶出的药物理化性质,1）粒子大小S=(6/d)(W/D)d,S,溶出速度,吸收,灰黄霉素的比表面积对生物利用度的影响,Chp规定:灰黄霉素:5m以下颗粒不少于85%螺内酯:10m以下结晶不少于90%微粉化(亚稳定型稳定型,Ex.1无味氯霉素有效晶型-B型、无定型无效晶型-A型、C型1965年，美国FDA规定：无味氯霉素混悬液中晶型A含量不超过10。,Mullins,J.D.andMack,T.J.J.Amer.Pharm.Assoc.1960,49,245-248,狗口服不同固体形式新生霉素后的血浆药物浓度,不同固体形式新生霉素在0.1N盐酸中吸收度,Ex.2,制剂的设计、制备和贮存过程中尤需注意晶型转换和亚稳定型稳定化问题。熔融和加热过程；粉碎与研磨过程；贮存过程,4）溶剂化物,Cs:有机溶剂化物无水物水化物ex.氨苄青霉素30时溶解度无水物：12mg/ml三水物：8mg/ml,（二）药物在胃肠道中的稳定性,某些药物由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活，只能采用注射或其他途径给药。提高药物在胃肠道稳定性的方法：制成前体药物和衍生物制剂包衣,三、剂型与制剂因素对药物吸收的影响,（一）剂型对药物吸收的影响口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片剂,（二）制剂处方对药物吸收的影响,1.辅料的影响稀释剂-促进或延缓吸收粘合剂-降低药物溶出速度崩解剂-加快药物溶出润滑剂-促进（亲水性）或延缓释放、吸收（疏水性）,表面活性剂促进药物吸收-增加药物润湿性、改变生物膜通透性）延缓吸收-形成胶团,游离药物浓度增粘剂-减缓扩散速度,2.药物间及药物与辅料间的相互作用,胃肠道pH变化抗酸药碳酸氢钠+阿司匹林阿司匹林的吸收量碳酸氢钠+氨茶碱氨茶碱吸收酮康唑+抗酸药,抗胆碱药,H2受体阻断药或酸(质子)泵抑制药(奥美拉唑)由于胃肠道pH，酮康唑溶出度，吸收,络合作用,四环素类药物+金属离子(如Ca2+,Mg2+,Al3+,Fe3+)难吸收络合物某些食物(如牛奶)或药物(如抗酸药,含镁,铝和钙盐的制品,铁制剂)能显著四环素的吸收.抗酸药亦能使氟喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)的吸收,可能是由于金属离子与该药形成复合物的结果。氢氧化镁+华法林华法林吸收,吸附作用,活性炭（白陶土）对某些药物（抗生素、激素类、生物碱类等）有较强的吸附作用固体分散作用加速或延缓药物释放与吸收包合作用形成包合物，药物吸收,（三）制剂工艺药物吸收的影响,混合：粉体性质、混合方式、时间、操作条件与设备将影响药物的分散均匀度与溶出。制粒：方法不同，制得颗粒形状、大小、密度和强度不同，崩解、溶出性能也不同。,压片压力，片剂崩解时间延长，溶出速度压力至一定范围，颗粒破粒，溶出速度压力，片剂高度致密，难以崩解。压力与药物溶出速度的关系与原辅料性质有关,包衣,包衣材料衣膜厚度增塑剂与着色剂,第三节口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统(BCS)（一）定义与分类BCS是依据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。,描述药物吸收特征的三个参数：-吸收数（absorptionnumber,An）：反映药物胃肠道渗透性的函数-剂量数（dosenumber,Do）：反映药物的溶解性与口服吸收关系的参数-溶出数（dissolutionnumber,Dn）：反映药物从制剂中释放速度的函数,（二）分类系统与有关参数的关系,吸收数(An)是预测口服药物吸收的基本变量，反映药物胃肠道渗透性的函数，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关:AnPeffTsi/R=Tsi/TabsPeff：有效渗透率，R：肠道半径，Tsi：药物在肠道中的滞留时间，Tabs：肠道内药物的吸收时间。如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数(F)与吸收参数(An)呈以下指数关系：F=1-e-2An当某药物An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当An1.15，药物口服最大吸收分数F90%，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全吸收。,剂量数(Do)反映药物的溶解性与口服吸收关系的参数，可用下式计算：剂量数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的Cs越大，Do值越小。Do1水中溶解度高Do1低溶解度药物,溶出数(Dn)反映药物从制剂中释放速度的函数，与多种药物特征参数有关，用下式表示：Dn(3D/r2)(Cs/)TsiTsi/TdissD为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。,分类系统各类别与Do、Dn、An值对应关系高溶解度药物药物溶出快制剂,二、BCS与口服药物制剂设计,BCS指导口服制剂设计的基本思路基于BCS的制剂设计类药物：注意辅料的使用类药物：提高药物溶出速度（Cs，S）类药物：改善药物透膜性能（吸收促进剂、前体药物、微粒给药系统、增加胃肠道滞留时间）类药物:改善药物溶出与膜渗透性,类药物：,增加药物溶解度Cs制成可溶性盐类选择合适晶型与溶酶化物加入适量表面活性剂用亲水性包合材料制成包合物增加药物表面积S微粉化技术、固体分散技术、自微乳化技术、纳米技术增加药物胃肠道滞留时间抑制外排转运及药物肠壁代谢,类药物：,影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层:延缓药物的扩散不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过生物膜:限制低脂溶性药物的透过,改善药物透膜性能,加入吸收促进剂制成前体药物制成微粒给药系统增加药物胃肠道滞留时间,透过促进剂（permeationenhancer）或吸收促进剂（absorptionenhancer）：能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质。改善跨细胞膜途径吸收机制有：-改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠-提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠-膜成分的溶解作用：胆酸盐-与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极性通道。,促进细胞旁路转运机制有：-溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散-肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸-此外，细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接物的调节及NO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。,药物口服吸收促进剂一览表,胆盐胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠表面活性剂聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸癸酸钠、油酸环糊精羟丙基-环糊精、甲基-环糊精甘油酯中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水杨酸盐水杨酸钠、甲氧水杨酸钠螯合剂EDTA、皂角苷可溶胀性聚合物淀粉、壳聚糖、polycarbophil其他柠檬酸、CO2泡腾剂、NO供体,类别物质,三、BCS的其他应用,基于BCS的新药研究生物豁免原则体内外相关性预测食物与药物相互作用预测,药物的BCS分类与体内外相关性预测,第四节口服药物吸收的研究方法,一、制剂学研究方法崩解时限测定法固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒的过程。溶出速率法,溶出试验溶出度测定：溶出度是指药物从固体制剂中溶出的速度和程度。反映或模拟体内吸收情况的体外试验方法。凡规定检查溶出度的片剂，不再进行崩解时限检查.,溶出度测定方法chp规定：第一法（转篮法）第二法（桨法）第三法（小杯法）,溶出介质：蒸馏水、盐酸溶液、人工胃液、人工肠液等。操作条件,2.溶出度参数,求算溶出度参数目