药理学精品教学(汕头大学)人工合成抗菌药

人工合成抗菌药,喹诺酮类母核：4-喹诺酮,作用机制,抑制DNA回旋酶(对哺乳动物拓扑异构酶II影响小)抑制细菌拓扑异构酶IV抑制DNA回旋酶,体内过程,吸收良好，但二价阳离子的食物会降低其生物利用度分布广泛，在呼吸道、泌尿生殖道、胆汁等组织器官中的浓度高大部分经过肾脏排泄,临床应用,泌尿生殖系统感染革兰阴性杆菌支气管炎与肺炎肠道感染伤寒及沙门菌属感染:首选革兰阴性菌所致骨、关节感染其它敏感菌感染衣原体，支原体感染,不良反应,1.中枢神经系统反应：药物抑制GABA与受体结合，失眠最多见；精神病史、抽搐、癫痫者不宜使用。2.胃肠道反应3.影响软骨发育：孕妇、妊娠期妇女，婴幼儿不宜使用,不良反应,4.过敏反应，皮疹，一过性转氨酶或血尿素氮升高，光敏反应：用药期间避免日照5.心脏毒性：罕见6.血糖紊乱：加替沙星7.肝肾损害：肝损害（莫西沙星）较安全的药物：环丙沙星和左氧氟沙星,第三、四代喹诺酮类药物的特点,抗菌谱广:G-;G+;厌氧菌;分支杆菌;军团菌;支原体、衣原体杀菌效果好：MICisclosetoMBC长PAE,常用的喹诺酮类药物,环丙沙星：广谱，活性最强,对绿脓杆菌、淋球菌、流感杆菌、耐氨基甙类、头孢菌素的G+、G-菌有效左氧氟沙星：抗菌活性是氧氟沙星的2倍，不良反应发生率较少且较为轻微,常用的喹诺酮类药物,司帕沙星：严重光毒性，限制使用莫西沙星：肝损害、致命的大疱皮肤反应；禁用于肝损患者,二.磺胺类药,基本结构：对氨基苯磺酰胺NSO2N,R2,H,H,R1,1932年圣诞节的夜晚，一个年轻的化学家用一个名叫“百浪多息”的桔红色染料放在试管中试验，实验结果是阴性，但他给链球菌感染的小白鼠注射后，奇迹发生了：小白鼠痊愈了。第一个接受实验的人是科学家唯一的女儿爱莉莎。她因手指被刺破而感染，终日高烧、昏睡，生命垂危。医生确诊为溶血性链球菌引起的败血症。科学家毅然给她注射了百浪多息。在漫长的黑夜里，科学家和他的妻子焦虑万分地守候在女儿身边。第二天早上，女儿醒了，高兴地说，“爸爸，我好多了！”听到这句话，科学家一下抱起心爱的女儿，泪水盈眶。女儿的得救，意味着千百万人的生命也将得救。,第一个抗菌药发现者,人类将永远记住：,第一类向病原微生物宣战的药物,磺胺药,GerhardDomagk格哈德多马克,磺胺药,分类,1.肠道易吸收类:全身性感染(1)短效类:SIZ(磺胺异噁唑）(2)中效类:SD（磺胺嘧啶）、SMZ（磺胺甲噁唑）(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SDM(磺胺多辛)2.肠道难吸收类（肠道感染）:SASP（柳氮磺吡啶）,PST（肽磺胺噻唑）,3.外用磺胺类:SA（眼科用药）,SD-Ag,SML,抗菌谱,抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、沙眼衣原体、原虫（疟原虫、弓形体）有效,抗菌机制,抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,作用机制,耐药性,1.二氢叶酸合成酶结构的改变2.细菌直接利用外源性叶酸3.菌体内PABA增多与TMP合用可延缓耐药性的产生,不良反应,1.泌尿系统损害：增加饮水量、碱化尿液2.造血系统反应：骨髓造血功能抑制；定期检查血常规3.过敏反应4.其他：胃肠道反应、头痛等5.新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女禁用：游离胆红素,药物相互作用,与其他药物竞争血浆蛋白结合点，增强口服抗凝血药、降血糖药及巴比妥类药物的作用。与酸性药物合用可增加肾毒性。,1.用于全身性感染的磺胺药,磺胺嘧啶（SD）中效磺胺药口服易吸收，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的40%80%。预防及治疗流行性脑脊髓膜炎,磺胺甲噁唑（SMZ）新诺明中效磺胺药蛋白结合率较高（60%80%），脑脊液浓度不及SD，尿路感染，流脑预防在酸性尿液中可析出结晶而损害肾，需注意碱化尿液。,2.用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶：口服吸收较少，对结缔组织有特殊的亲和力并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗非特异性结肠炎，长期服用可防止发作。由于疗程长，易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。,3.外用磺胺药,磺胺嘧啶银：能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。磺胺米隆（SML）：对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效，抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。磺胺醋酰（SA）：局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。,其他合成抗菌药,甲氧卞啶（TMP)：细菌二氢叶酸还原酶抑制剂抗菌谱与磺胺相似单用易产生耐药性，多与磺胺类药物合用（复方新诺明：SMZ+TMP)。不良反应：胃肠道反应、过敏反应，血液系统不良反应等。,二氢蝶啶,+,L-谷氨酸+,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,参与核酸合成,磺胺类,TMP,TMP+sulfonamides细菌叶酸代谢受到双重阻断变抑菌为杀菌疗效,硝基呋喃类,呋喃妥因:口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染;少数可出现外周神经炎和溶血性贫血呋喃唑酮(痢特灵):口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病,硝基咪唑类,甲硝唑抗菌谱：阿