药理学-李庆平-1总论－药效

PharmacologyQPLI,药理学,pharmacology,南京医科大学药理学系李庆平先知楼1201、1210室TEL:86862883E-mai:qpli,PHARMACOLOGYQPLI,你用过药吗？你用错过药吗？你注意过与用药有关的新闻事件吗？,PHARMACOLOGYQPLI,什么是药理学？药理学研究什么？药理学研究和学习的意义是什么？怎样学好药理学？,PharmacologyQPLI,药物drug,medicine,能影响机体生理功能及病理状态并用于治疗、诊断和预防疾病的化学物质药物的来源药物与毒物的关系,基础学科临床学科医学药学,PharmacologyQPLI,药理学,药理学是研究药物与机体相互作用及作用规律的科学,PHARMACOLOGYQPLI,为什么要学习药理学？,阐明药物的生物效应与作用机制，为合理用药提供依据为开发新药及老药新用提供线索以药物作为分子探针，研究生命过程的基本规律,PharmacologyQPLI,研究内容,药效学药物机体药动学,药效学pharmacodynamics药动学pharmacokinetics影响药效学与药动学的因素,PHARMACOLOGYQPLI,研究阶段与方法,基础药理学一般药理学整体动物离体器官、组织、细胞、分子实验治疗学药物的治疗作用与毒副作用原发性疾病模型病理模型制备临床药理学,PHARMACOLOGYQPLI,研究手段,实验性科学整体与离体器官功能检测法生物检定法形态学方法电生理方法行为方法生化方法分子生物学方法,PHARMACOLOGYQPLI,发展简史,经验药理学实验药理学近现代药理学（数千年）（18世纪）（19世纪起）,天然药物活性成分人工合成药器官药理学,受体理论化学合成新药药理分支学科新型药物,Galen神农本草经新修本草本草纲目,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,对药理学发展有突出贡献的人,R.Buchheim(德国，1820-1879)第一个药理实验室,第一本药理教科书,世界上第一位药理学教授其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)发展了实验药理学，建立了器官药理学Laugley(英，1878）提出受体概念Clark（1926）受体占领学说Sutherland（1965）cAMP，secondmessenger,PHARMACOLOGYQPLI,新药研究,临床前研究,临床研究,售后调研,PHARMACOLOGYQPLI,临床研究,（临床试验和生物等效性试验）期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验（20-30例）观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学期:随机双盲法对照临床试验（100例）初步评价新药有效性及安全性期:扩大的多中心临床试验（300例）进一步评价新药的有效性、安全性期:新药上市后监测(售后调研)（2000例）在广泛使用条件下考察疗效和不良反应,PharmacologyQPLI,新药临床试验分四期进行,Themodelofresearchinganddevelopinganoveldrugintoclinic.Someoftherequirementsmaybedifferentfordrugsusedinlife-threateningdiseases.Ithasbeenreportedthatthedevelopmentofasinglenewdrugcosts2to10years,inaverage5.6years.,PHARMACOLOGYQPLI,经典药理学参考书,PHARMACOLOGYQPLI,南京医科大学药理学系,国家级重点学科国内最早的硕士点、博士点在国内的药理学研究领域居领先地位毕业研究生在海内外身居要职、享有盛誉毕业研究生就业渠道宽,PHARMACOLOGYQPLI,总论：掌握基本概念熟悉影响药效学与药动学的因素与机制,各论：掌握代表药的作用、作用机制、临床应用、不良反应熟悉常用药物的名称、特点,Why,What,Which,如何学好药理学？,PHARMACOLOGYQPLI,PharmacologyQPLI,药物效应动力学pharmacodynamics,PHARMACOLOGYQPLI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机制,PHARMACOLOGYQPLI,药物的基本作用,药物作用(action)-药物与机体细胞靶标间的初始作用(因)有特异性直接作用与间接作用药理效应(effect)-机体对药物的反应(果)有选择性改变机体器官原有功能水平-功能的提高：兴奋、亢进-功能的降低：抑制、麻痹、衰竭,PHARMACOLOGYQPLI,特异性与选择性,特异性(specificity)-与药物的分子结构及理化性质等有关,影响药物的作用选择性(selectivity)-在一定剂量下,只影响某一(些)组织、器官(细胞、受体)的某一(些)功能,影响药理效应针对性,广谱与窄谱特异性与选择性不一定平行选择性是相对的,受剂量影响,PHARMACOLOGYQPLI,药理作用的二重性,治疗作用、治疗效果（疗效）(therapeuticaction,therapeuticeffect)-符合用药目的,能达到防治疾病效果的作用不良反应(adversereaction)-不符合用药目的,甚至给病人带来不适或痛苦的有害反应药源性疾病,PHARMACOLOGYQPLI,治疗作用,对因治疗(治本)消除原发病因补充(替代)治疗基因治疗对症治疗(治标)改善症状用药原则：急则治标,缓则治本标本兼治,PHARMACOLOGYQPLI,不良反应,副反应（sidereaction)毒性反应(toxicreaction)后遗效应(residualeffect)变态反应(allergicreaction)停药反应(withdrawalreaction)特异质反应(idiosyncrasy)继发反应依赖性,PHARMACOLOGYQPLI,副反应(sidereaction),治疗剂量下出现，为药物的固有反应多较轻微，多为可恢复的功能性变化与药物的选择性有关可预知、难避免、可纠正,PHARMACOLOGYQPLI,毒性反应(toxicreaction),药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的危害性反应可预知，可避免，难纠正急性毒性-多损害循环、呼吸、神经系统慢性毒性-常损害肝、肾、造血器官、内分泌三致（癌、畸、突变）,小心，是药三分毒！,PHARMACOLOGYQPLI,后遗效应(residualeffect),停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应短暂或持久,你曾用过什么药？,PHARMACOLOGYQPLI,变态反应(allergicreaction),反应与剂量无关，与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效常见于过敏体质病人致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等反应类型多样损害类型：全身反应（休克等）、皮肤、肝肾损害、骨髓造血系统,PHARMACOLOGYQPLI,停药反应(withdrawalreaction),长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧又称反跳现象(reboundreaction),PHARMACOLOGYQPLI,特异质反应(idiosyncrasy),少数病人对药物特别敏感，反应性质与反应强度异常-反应与药物固有药理作用及毒性作用一致-反应严重程度与剂量有关-拮抗药救治有效-与遗传异常有关,PHARMACOLOGYQPLI,继发反应(secondaryreaction),继发于药物治疗之后的有害反应二重感染,PHARMACOLOGYQPLI,依赖性(dependance),精神依赖性躯体（生理）依赖性戒断综合症,药源性疾病,因用药引起的新的疾病大多需要医疗处理,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,不良反应与药物浓度关系示意图,sidereaction,toxicreaction,aftereffect,withdrawalreaction,allergicreaction,idiosyncrasy,withdrawal,MEC,MTC,drugconcentration,time,PHARMACOLOGYQPLI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机制,PHARMACOLOGYQPLI,量效关系dose-effectrelationship,药物的药理效应随剂量或血药浓度变化的关系量效曲线量反应与质反应效能与效价强度安全性评价,PHARMACOLOGYQPLI,量反应gradedresponse-药理效应为连续增减的量变,最小有效量(阈剂量)最大效应(效能efficacy)半最大效应量(ED50、EC50）效价强度(potency)个体差异斜率,PHARMACOLOGYQPLI,A：横坐标为药物浓度；B：横坐标为药物对数浓度；E：效应,PHARMACOLOGYQPLI,Emax,pD2,pD2,Emax,PHARMACOLOGYQPLI,质反应quantalresponse-药理效应为全或无、阳性或阴性的质变,效应为群体反应阳性率半数有效量(ED50)与半数致死量(LD50),PHARMACOLOGYQPLI,a.频数分布曲线b.累加量效曲线,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,药物安全性评价,治疗指数(therapeuticindex,TI)LD50/ED50安全范围(marginofsafety)LD5/ED95LD1/ED99,PHARMACOLOGYQPLI,效价强度,PHARMACOLOGYQPLI,构效关系structureactivityrelationship,PHARMACOLOGYQPLI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机制,PHARMACOLOGYQPLI,药物作用机制,药物有哪些靶点？如何与靶点相互作用？对酶的影响作用于离子通道影响基因表达影响免疫机制理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运非特异性作用作用于受体,PharmacologyQPLI,药物与受体,PHARMACOLOGYQPLI,受体的概念,受体是存在于细胞膜或细胞内的大分子蛋白质，能识别周围环境中的微量生物活性物质,并与之结合，通过激活中介的信息放大系统,触发后续的生理反应或药理效应,PHARMACOLOGYQPLI,受体的特性,具内源性配体(ligand)如自身活性物质、神经递质、激素等，受体与配体有亲和力与配体的结合有高度灵敏性、特异性、选择性、可逆性、竞争性饱和性最大、合容量、竞争性结合多样性（亚型）配体结合区（受点）,PHARMACOLOGYQPLI,药物与受体相互作用的学说,占领学说速率学说二态模型学说,PHARMACOLOGYQPLI,受体与药物的相互作用,药物（外源性配体）与受体的相互作用符合质量作用定律亲和力（affinity）内在活性（intrinsicactivity）,PHARMACOLOGYQPLI,亲和力与内在活性,亲和力：药物与受体结合的能力KD平衡解离常数，与亲和力成反比pD2亲和力指数，与亲和力成正比内在活性（）：药物与受体结合后产生效应的能力，01,PHARMACOLOGYQPLI,根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律,D,R,+,DR,E,KD,D,DR,R,达到平衡时，解离常数KD为：,=,K1,K2,=,受体与药物反应动力学,PHARMACOLOGYQPLI,设受体总数为RT，则RT=R+DR，代入上式,KD+D,KD,KD+D,DR,D,DR,RT,D(RT-DR),整理得：,=,DR,=,AR=E,则RT=Emax,RT,D,E,Emax,=,=,PharmacologyQPLI,KD反映D与R的亲和力，与亲和力成反比令pD2=-logKDpD2值：产生50%最大效应时激动剂摩尔浓度的负对数（EC50的负对数），其大小与亲和力成正比,E,Emax,DR,RT,KD+D,D,=,=,当D=0时，E=0；当DKD时，趋近于100%，E=Emax当=50%时，即EC50时，KD=D,DR,RT,DR,RT,PHARMACOLOGYQPLI,作用于受体的药物分类,激动药有亲和力，有内在活性完全激动药部分激动药反向激动药拮抗药有亲和力，无内在活性竞争性拮抗非竞争性拮抗,PHARMACOLOGYQPLI,激动药agonist,完全激动药：既有亲和力又有内在活性（=1）部分激动药：有亲和力，内在活性不高（1）具有激动药和拮抗药的双重特性反向激动药引起与激动药相反的效应,PHARMACOLOGYQPLI,拮抗药,有亲和力，无内在活性（=0）竞争性拮抗非竞争性拮抗,PHARMACOLOGYQPLI,竞争性拮抗,降低激动药与受体的亲和力，不影响激动药内在活性，使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变与激动药竞争相同受体，效应取决于两者的浓度与亲和力可逆性拮抗参数pA2，与拮抗作用强度成正比-使激动药浓度增加到原来浓度2倍时才能引起原浓度反应水平的拮抗药摩尔浓度的负对数值,PHARMACOLOGYQPLI,非竞争性拮抗,使激动药亲和力及内在活性均降低；使激动药量效曲线右移，最大效应压低与受体结合牢固，分解慢或不可逆；或改变受体构型；或从不同环节影响受体的效应减活指数pA2,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,Comparisonofdrugsaffinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugsaffinity:XYZ,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugsaffinity:A=B=C,andintrinsicactivity：ABC.,PHARMACOLOGYQPLI,药物亲和力相等时，内在活性决定其效能的高低药物内在活性相等时，亲和力决定其效价的大小,PHARMACOLOGYQPLI,受体类型,门控离子通道受体(N、GABA）G-蛋白偶联受体（、M、DA）具酪氨酸激酶活性的受体（IGF、PDGF）细胞内受体（T4、GCS）,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,受体的调节,脱敏（desensitization）与耐受性（tolerance)特异性脱敏非特异性脱敏增敏（hypersensitization）上调（up-regulation）下调（down-regulation),PHARMACOLOGYQPLI,第二信使,环磷腺苷（cAMP）环磷鸟苷（cGMP