谷氨酸受体神经生物学

.,谷氨酸的神经生物学作用,一、概况谷氨酸(glutamate,Glu)是代谢中间物脑含量很高明显高于肝脏,且各脑区无差异具有强烈兴奋作用呈现Ca+依赖性释放发现了高亲合力转运体(glutamate/aspartate,GLAST;glutamatetransporter,GLAST-1),.,二受体分类:离子型受体激动剂拮抗剂AMPAGluR1GluCNQXGluR2AMPAGluR3GluR4,KainateGluR5GluCNQXGluR6KAGluR7KA1KA2,NMDANR1GluAP5NR2ANMDAMK801NR2BNR2CNR2D,.,代谢型受体激动剂拮抗剂GroupmGluR1PLCDHPGCPCCOETmGluR5MPEP,GroupmGluR2cAMPACPDEGLUmGluR3,GroupmGluR4cAMPL-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8,.,三、离子型受体(IonotropicReceptor,iGluR)：（一）NMDA受体：1受体亚单位NMDA受体由两种亚单位组成，NR1和NR2NR1是组成NMDA受体的基本单位，而NR2是调节亚单位。NR2又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。功能性NMDA受体由NR1与1个或多个NR2亚基组成四聚体。,.,.,2受体与胞浆蛋白的相互作用,受体的C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功能调控，能与NMDA受体相互作用的主要是被称作突触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。与胞浆蛋白相互作用的意义在于：（1）受体的定位，受体通过NR2与PSD-95的结合共定位于兴奋性突触区；（2）形成信号传导复合物参与信息传递；（3）以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）与细胞骨架的锚定。与NR2亚基结合的PSD-95通过与细胞骨架蛋白结合，将NMDA受体和其他相关的信号分子结合在一起。,.,.,3受体-通道功能特征,(1)Zn2+（一）(2)H+（一）PH6.0完全阻断,(3)甘氨酸：Co-agonist,(4)多胺：甘氨酸依赖性非甘氨酸依赖性,(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学，电压双重控制。,.,(6)竞争性阻断剂AP5,受体阻断剂，NMDA受体antagonist;,非竞争性阻断剂MK801，通道阻断剂blocker,.,NMDA受体模式图,.,不同类型的细胞受体的作用模式,.,.,Ca2+与NMDA反应的关系,.,NMDA受体-通道被Mg2+抑制,.,甘氨酸加强NMDA受体的电反应,.,突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms),.,谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图,.,.,.,3.生理作用(1)参与突触传递(2)参与突触传递可塑性刺激schaffer侧支引起CA1区兴奋,若给高频刺激（条件刺激）,再给测试刺激将引起强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长时程增强（long-termpotentiation,LTP）。,.,Contents|chapterindex|previous|next,CopyrightAcademicPress2001Feedback:tscap,.,图示海马的结构及产生LTP的示意图海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥体细胞构成的CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维(perforantpath,pp),由齿回发出到CA3区的苔状纤维(mossyfiber,mf)及由CA3区发出到CA1去的Schaffer纤维/侧支.它们依次形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。,刺激Schaffer纤维可以在CA1区记录到EPSP(测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺激)后,在CA1区记录到的EPSP增加,且持续时间延长即LTP。,.,.,NMDA受体拮抗剂AP5阻断LTP的产生,.,阻断钙离子可以阻断LTP的产生(2.5ms)Ca+可以通过激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持续发挥作用,即使Ca+浓度已降至正常。,.,代谢型谷氨酸受体的激动加强了LTP,.,AMPA受体介导了LTP的持续性作用,包括基因表达的改变以及AMPA受体亲和力的增加。(NO也参与LTP的产生过程),.,LTP的意义:学习和记忆的基础新近的资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥重要作用,.,4.毒性作用谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是NMDA受体的过度激活通过增加细胞内Ca2+发挥毒性作用.脑内的疾病造成的神经元损伤大都与Ca2+超载有关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等。,Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激活了细胞内很多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏,甚至坏死。,.,(二)AMPA&KA受体AMPA受体激动可引起Na+内流,主要参与正常的突触传递,形成突触后反应即EPSP。NMDA受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+浓度的变化,即通过Ca2+信号系统来发挥作用。,.,四代谢型受体(Metabatropicreceptors,mGluRs)GroupmGluR1PLCDHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupmGluR2cAMPACPDEGLUmGluR3GroupmGluR4cAMPL-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8,.,(一)突触定位mGluRs的作用与它的突触分布关系密切，即mGluRs若是在突触前分布,其作用主要是调节递质的释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP.多数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些区域仍然有II型mGluRs分布在突触后,但III型mGluRs基本都分布在突触前。,.,.,(二)生物学作用1.突触后作用抑制K+电导,降低K+电流增加细胞内Ca2+浓度易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性)易化NMDA受体的作用(PKC依赖性),最早发现的是AP4的突触抑制作用,之后发现了其它的mGluRs激动剂同样也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs被激动后发挥的抑制作用。,2.突触前作用,.,(1)作用特征AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征,如输入阻抗,膜电位等。,AP4既能抑制AMPA受体激动的作用,同时也能抑制NMDA受体激动的效应,意味着突触前释放的递质减少了,而非突触后效应所致。,AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体的激动作用不受影响。,AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用,后者是突触前抑制的标志。,AP4引起的突触前抑制,主要改变EPSP的频率而不是幅度。,.,(2)突触前作用机制突触前抑制主要通过激活PTX敏感的G-蛋白实现其作用。具体机制可能涉及不同的途径,如抑制突触前Ca2+电导,激活K+通道而增加K+电流.增加K+电流可以降低突触前膜的去极化,从而减少Ca2+内流量.另外,增加K+电流可以增加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动作电位的峰值,从而减少递质的释放。,.,(3)两种不同