血透的抗凝选择和注意事项

血透的抗凝选择和注意事项,凝血机制与抗凝机制体外循环促进凝血理想的抗凝剂抗凝剂的选择肝素低分子肝素枸橼酸钠抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素类药物抗血栓形成透析器及涂层技术,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁,血小板,凝血系统,抗凝及纤溶系统,凝血与抗凝机制的病理生理基础,抗凝系统,抗凝血酶-III（AT-III）由肝细胞与内皮细胞合成，分子量5.8万d，作为丝氨酶蛋白酶抑制物，还能抑制凝血酶、IXa、Xa、XIa及XIIa等丝氨酸蛋白酶。肝素辅因子II（HC-II）由肝脏产生，主要灭活IIa，肝素可加速其作用1000倍。蛋白C肝脏合成的Vitk依赖因子。以酶原形式存在血浆中，其被激活后，在蛋白S协同下，灭活Va、VIIIa，增强纤溶酶活性。组织因子途径抑制物（TFPI）主要由内皮细胞和肿合成，抑制VIIa、Xa，负反馈性抑制外源性凝血途径。,纤溶系统,t-PA(组织型纤溶酶原激活物)：血管内皮细胞合成u-PA(尿激酶型纤溶酶原激活物)：肾小球和内皮细胞合成,凝血功能检测指标,抗凝APTTACT口服抗凝剂：PT，INR溶栓：FDPD2,凝血机制与抗凝机制体外循环促进凝血理想的抗凝剂抗凝剂的选择肝素低分子肝素枸橼酸钠抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素类药物抗血栓形成透析器及涂层技术,体外循环促进凝血的因素,低血容量高血细胞比容高超滤率透析中血液或血液制品的输注透析中脂肪制剂的输注透析管路复用使用动静脉壶（空气暴露，气泡形成，血液振荡）透析器预冲：透析器中留有气泡，肝素输注管路未预冲或预冲不充分,凝血机制与抗凝机制体外循环促进凝血理想的抗凝剂抗凝剂的选择肝素低分子肝素枸橼酸钠抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素类药物抗血栓形成透析器及涂层技术,理想的抗凝剂的特点,用量小，药物作用时间短，且局限于滤器内不影响血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强出血危险小监测简便易行，适合床边使用长期使用无全身副反应价格低廉可有相应的拮抗药,凝血机制与抗凝机制体外循环促进凝血理想的抗凝剂抗凝剂的选择肝素低分子肝素枸橼酸钠抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素类药物抗血栓形成透析器及涂层技术,肝素(UFH),肝素是一种带负电荷的酸性粘多糖，生理条件下主要由肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。药用肝素是从牛肺或猪肠粘膜中提取的一组分子量不一的多聚阴离子酸性粘多糖。平均分子量为15,000道尔顿(3000-30000)，由40-45个糖基单位组成,药代动力学小剂量：血管内皮细胞和单核巨噬细胞系统解聚、去硫酸化，而失去活性，然后从尿中排出，此称饱和性清除；大剂量：待上述过程呈饱和状态后，剩余的肝素则以原形从肾脏排出，此称非饱和性清除。T1/2平均60-90分钟（45-120分钟）,常量肝素抗凝法,常量肝素抗凝法：透析前用肝素盐水循环1530分钟，透析开始首剂肝素20003000IU（1624mg)或0.30.5mg/kg，维持持续泵入肝素5002000IU/h（416mg/h)，监测APTT、ACT延长基础值的80，透析结束前3060min停止输入常量肝素持续输入法首剂2000IU，静脉注射；肝素泵以1200IU/h速率输入动脉血路；每小时监测凝血时间1次，调整肝素输入速率，以维持WBPTT或ACT在基础值加80%范围内或LWCT在2030分钟；透析结束前1小时停止肝素输入。常量肝素间歇注入法首剂肝素4000IU静脉注射，每小时监测凝血时间1次，WBPTT或ACT小于基础值加80%或LWCT小于20分钟时，追加肝素10002000IU，30分钟后复查凝血时间。透析期间一般追加12次肝素。,小剂量肝素化,目标是使凝血时间延长20%50%，使滤器凝血和高危患者的出血之间达到平衡。首剂肝素可有可无。若给予首剂肝素通常为(1025)IU/kg，追加(1022)IU/(kgh)。,局部肝素化,动脉端输注肝素4-5mg/h，静脉端给予中和量的鱼精蛋白，使肝素的抗凝活性仅发生在体外循环部分。肝素与鱼精蛋白的中和比例为07515：1。急肾衰：肝素：鱼精蛋白=1：1慢肾衰：肝素：鱼精蛋白=1：1.2-1.5反跳现象：肝素-鱼精蛋白复合物不稳定，在血浆蛋白酶的作用下，鱼精蛋白分解较肝素快，使肝素抗凝作用在先，出现出血。,优点抗凝确切操作简便鱼精蛋白可拮抗(0.75-1.5:1)便宜,缺点抗凝作用强，过量容易导致出血加重肝素相关性血小板减少症骨质疏松影响脂肪代谢过敏反应：肝素过敏反应：心动过缓、呼吸困难、颜面潮红、皮疹瘙痒,肝素诱导的血小板减少（Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT）,HIT是因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象。应用肝素治疗的患者15%，普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%。诊断：用肝素治疗后血小板下降50%以上合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复正常,I型发生在使用肝素1-3d，血小板计数轻度下降非免疫介导,因大剂量肝素与纤维蛋白结合导致一过性的轻微血小板减少，无需特殊处理,继续用药血小板计数回升，预后好较少发生血栓性栓塞,II型肝素治疗后的510天发生不明原因的血小板减少症免疫介导，产生针对血小板因子4（PF4）和肝素形成的复合物的抗体多表现为血小板明显减少，持续时间长可发生四肢血管闭塞或危及生命的动静脉血栓栓塞,发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH，在HIT发生后100天内，再次使用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。停用药物1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗抗血栓治疗重组水蛭素蛇毒制剂阿司匹林阿加曲班,低分子量肝素(LMWH),肝素经化学/酶学裂解后生成的一类物质，不是一种物质，不同的解聚方法，产生了完全不同的产品20-30药理作用通过抗凝血酶(AT-)介导抗a活性,抗Xa与抗a的比例为2-4:1；70-80的药理作用为非AT-的介导作用，如调节血管内皮细胞、释放TFPI和t-PA等半衰期长，一次给药基本可满足透析要求,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000，抗Xa大于IIa活性,BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,Nadroparin那屈肝素,Dalteparin达肝素,Heparin(PM)普通肝素,OligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,Enoxaparin依诺肝素,凝血功能检测无出血倾向的患者，一般要求血浆抗a活性水平大于0.5-1.0Uml有出血倾向的患者，一般控制血浆抗a活性水平在0.2U0.4Uml抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。,对血脂影响小(StefoniS,CiancioloG,DonatiG,etal,Nephron,2002,92:589-600)UFH刺激内皮细胞脂蛋白脂酶的释放，增加脂蛋白的合成，长期反复的给予肝素，使脂蛋白脂酶耗竭，引起血脂代谢紊乱UFH能封闭脂蛋白结合受体，减少脂蛋白代谢，导致载脂蛋白产生增加和极低密度脂蛋白代谢降低LMWH对上述脂代谢机制的作用只有SH的50%对骨质疏松影响小对血小板影响小,枸橼酸局部抗凝,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,准备枸橼酸抗凝液血液保存液(I)600ml/袋广州华南医疗用品有限公司,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,准备输液泵将输液管路与血滤管路的动脉端相连接最接近患者处(血泵前)根据患者病情,设置血滤机的常规参数,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,ACD-A初始泵速为血液流速(BFR)的2.02.5%泵速(ml/hr)=1.21.5xBFR(ml/min)例如BFR=120ml/minACD-A泵速=144180ml/hr,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,置换液中不含钙,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,准备10%葡萄糖酸钙溶液及注射器泵将输液管路连接至血滤管路静脉端葡萄糖酸钙溶液初始泵速为8.811.0ml/hr(ACD-A泵速的6.1%),R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,抗凝监测,Q2hx4,Q4hx4,Day1,Day2Q68h,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,枸橼酸钙,动脉标本外周静脉或动脉游离钙1.001.20mmol/L,静脉标本滤器后血滤管路游离钙0.200.40mmol/L,每次更换输液部位或管路后12小时内应监测离子钙若血泵停止数分钟以上必须关闭ACD-A泵(防止枸橼酸进入患者体内)必须关闭葡萄糖酸钙泵(防止过量钙进入患者体内)若因病情需要停止血滤(如诊断,更换导管,手术,凝血或更换管路),应在重新开始血滤时按照停止前的速度设置ACD-A及葡萄糖酸钙泵速,并发症：高钠血症,若患者血Na上升10mEq/L或155mEq/L需要确认ACD-A输注部位正确,未直接进入患者体内降低ACD-A泵速25%24小时后测定血Na若测定结果仍不正常输注5%GS,并发症：代谢性碱中毒,若HCO3增加10mEq/L需要确认ACD-A输注部位正确,未直接进入患者体内降低ACD-A泵速25%24小时后测定HCO3若测定结果仍不正常再次降低ACD-A泵速25%,并发症:代谢性碱中毒,主要原因枸橼酸转化为HCO3(1mmol枸橼酸能够产生3mmol的HCO3)次要原因溶液含有35mEq/LHCO3消化道丢失含有乙酸成分的TPN治疗方法是增加酸负荷生理盐水(pH5.4),并发症:枸橼酸蓄积,总钙增加,而游离钙不变或降低枸橼酸负荷超过肝脏代谢及CRRT清除能力治疗降低或停止枸橼酸1030分钟然后按照之前70%的速度开始注意是否忽略大量输血时的枸橼酸负荷,优点局部抗凝优势，出血风险小，管路寿命长生物相容性好，不会发生肝素相关的白细胞和血小板减少，可部分消除血液净化过程中的补体激活等特性。相对禁忌症:肝功能衰竭、低血压、低氧血症劣势需专门配制无钙置换液持续监测钙离子浓度，调整补钙速度操作复杂,简化的含钙置换液的枸椽酸抗凝,枸橼酸钠抗凝在CRRT中应用,将枸橼酸钠与置换液分开输入，根据实际情况调整置换液成分缺点：很难掌握合适的置换液钠及碱基浓度，易出现电解质紊乱,枸橼酸钠加入置换液中，使其成为置换液中的一种成分。这样可保证置换液中总钠及碱基浓度在生理水平，长期使用不会出现电解质紊乱缺点：停止输入置换液后就无抗凝作用,SLED的枸橼酸抗凝,阿加曲班（Argatroban),人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂，分子量527，能特异性、可逆性与凝血酶活性部位结合，抗凝作用不依赖AT-，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。,凝血酶原(),凝血酶(a),阿加曲班,纤维蛋白原,纤维蛋白(血栓),t-PA,降解产物,凝血过程第三阶段,肝脏代谢为主，25%从肾脏排出，但肾功能不全不影响其代谢。合并肝功能不全的HD患者不宜选择阿加曲班作为抗凝剂，因为阿加曲班半衰期明显延长丧失其优点。半衰期短（约1520min）。从滤器前持续输入，不应直接静脉注入患者体内。应持续追加，不应间断追加。应在结束前20分钟停止追加剂量，可保证HD结束后病人恢复透析前的凝血状态。监测指标APTT，ACTHD过程中如管路动脉端血液APTT明显延长，应减量或暂时停止追加20分钟。,用法初始量250ug/kg，维持量2ug/kg.min对肝素诱发血小板减少的患者0.52ug/kg.min持续给药适应症先天性或后天性抗ATIII缺乏的患者应用肝素诱发血小板减少症的患者具有出血倾向的患者,HD和血液滤过时高通量膜对阿加曲班的清除没有临床意义。如发生威胁生命的大出血或怀疑阿加曲班过量时，应立即停用，并给患者补充凝血酶制剂或新鲜血浆。抗凝指标通常在停药后24h恢复基线水平，肝功能受损患者恢复时间至少为6h，甚至可能超过20h。,甲磺酸奈莫司他,人工合成丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶、活化的凝血因子、及纤溶酶，抑制磷脂酶A2从而抑制血小板积聚，直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后在血中和肝脏代谢，半衰期58min。HD可清除40%（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。药物回输体内后经稀释和快速代谢，不影响体内的凝血过程。合理应用更易达到单纯体外循环内抗凝的效果。应从滤器前持续输入，达到滤器充分抗凝，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药，应在结束前10分钟停止追加剂量，可保证HD结束后病人恢复透析前的凝血状态。药品使用书推荐剂量：一般2545mg/h，推荐剂量34mg/h副作用：高钾血症，大剂量使用有诱发低血压的危险,水蛭素,来匹卢定和地西卢定分子量约为700，是已知最强的凝血酶抑制剂，能与凝血酶1:1结合形成稳定的复合物而使凝血酶的生理功能完全封闭，阻断凝血酶