药理学-李庆平-3传出神经系统药理

药理学,Pharmacology,人卫第二版，杨世杰主编,基础医学院药理学系范益五台校区先知楼1102室Email:Yfan,第五章传出神经系统药理概论,【目的要求】熟悉传出神经系统分类、生理功能；乙酰胆碱及去甲肾上腺素作用的消除方式；传出系统受体分型及激动时的效应；传出神经系统药物分类。了解乙酰胆碱及去甲肾上腺素的合成、贮存、释放；受体的结构、功能与分子机制。,2,第五章传出神经系统药理概论,第一节传出神经系统的分类第二节传出神经系统的递质和受体第三节传出神经系统的生理功能第四节作用于传出神经系统的药物,3,第一节分类,传出神经系统（Efferentnervoussystem，ENS）的位置,神经系统,中枢神经,外周神经,传入神经,传出神经,运动神经,自主神经,副交感神经,交感神经,4,传出神经系统的分类1）传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类,第一节分类,5,传出神经系统的分类1）传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类,2)运动神经支配骨骼肌,交感神经,副交感神经,1)植物神经(自主神经),心脏、平滑肌、腺体等,第一节分类,6,传出神经系统的分类1）传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类,第一节分类,7,传出神经系统的分类1）传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类,胆碱能神经(cholinergicnerve)去甲肾上腺素能神经(noradrenergicnerve),第一节分类,8,骨骼肌血管,9,第二节传出神经系统的递质和受体,化学传递学说,问题：传出神经系统的信号传递是依赖化学物质还是通过电的传递？,1921德国科学家Loewi，用离体双蛙心灌流实验证明，用电刺激迷走神经时，迷走神经释放了一种能抑制心脏的物质,10,第二节传出神经系统的递质和受体,化学传递学说,11,第二节传出神经系统的递质和受体,化学传递学说,1921德国科学家Loewi，用离体双蛙心灌流实验证明，用电刺激迷走神经时，迷走神经释放了一种能抑制心脏的物质1926证明迷走神经释放的是乙酰胆碱1946VonEuler证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素,神经冲动的传递是一种突触传递,依靠化学传递物,即递质（Transmitter,或Mediator)传递.,12,第二节传出神经系统的递质和受体,突触连接,神经元之间的衔接处即突触（Synapse）；神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点（Junction），也可称突触（Synapse）;运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头（NeuromuscularJunction）。,13,第二节传出神经系统的递质和受体,突触结构,突触前膜：传出神经末梢靠近突触间隙的细胞膜。突触间隙：神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的小间隙(15-1000nm)。突触后膜：次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。因此，突触也就是由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成的。,14,第二节传出神经系统的递质和受体,递质,突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异作用于突触后神经元或效应细胞上的受体，将信息从突触前传递到突触后的一些化学物质（产生突触后电位）。,确定某化学物质为神经递质，须符合以下条件：在突触前神经元内具有合成该递质的酶系统；在突触小泡内贮存有合成的递质，当兴奋到达时能够释放入突触间隙；递质能与突触后受体结合，发生生理效应；存在使递质失活的酶或灭活的其它环节；使用递质拟似剂或受体阻断剂，可加强或阻断递质的作用。,15,第二节传出神经系统的递质和受体,递质,1）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）2）去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）,16,乙酰胆碱,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,17,【合成】合成部位：胆碱能神经末梢合成原料：胆碱合成过程,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,18,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,贮存部位：囊泡贮存形式：半数以上以结合型(Ach+ATP+囊泡蛋白）贮存于囊泡；每一个囊泡内约含100050000分子的Ach。,【贮存】,19,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,【释放】释放方式：胞裂外排（exocytosis）量子化释放其他释放机制,20,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,灭活/消失,每一分子的AchE1min内可水解105分子Ach,Ach,胆碱和乙酸（进入循环）,AchE,生理效应,反馈（负）地调节递质释放,Ach+胆碱受体,后膜前膜,【Ach的去路】,21,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,22,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,【合成】合成部位：去甲肾上腺素能神经末梢合成原料：酪氨酸合成过程:,23,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,贮存部位：囊泡贮存形式：NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白游离形式,【贮存】,【释放】释放方式：胞裂外排（exocytosis）量子化释放其他释放机制,24,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,【去路】,25,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,【去路】,摄取1,囊泡外（被线粒体膜所含MAO灭活）,突触前膜摄取NA,神经末梢内,贮存型摄取,占释放量的75%-90%,26,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,【去路】,细胞内,被COMT和MAO灭活,AdrNA,非神经摄取,代谢型摄取,27,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,【去路】,扩散血液有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。,28,去甲肾上腺素,29,传出神经系统的受体,受体命名,胆碱受体acetylcholinereceptor,肾上腺素受体adrenoceptor,30,传出神经系统的受体,胆碱受体,肾上腺素受体,M1、M2、M3M4、M5,配体对不同组织M受体亲和力不同,根据其对药物反应不同,毒蕈碱受体MuscarinereceptorM受体,烟碱受体NicotinereceptorN受体,Nm、Nn,受体,根据其对不同激动药或阻断药的反应不同,受体,1、2、3,1、2,31,传出神经系统的受体,Ach,交感N,Ach,Ach,副交感N,中枢,心脏、胃肠平滑肌、腺体,骨骼肌,Nn,Nn,M,运动N,Nm,心脏、血管/支气管平滑肌等,Ach,NA,32,传出神经系统的受体,（一）、胆碱受体：能选择性地与Ach结合地受体1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）:分布:副交感神经节后纤维所支配的效应器，如心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。,33,传出神经系统的受体,1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,突触前膜M受体效应效应器上M受体的分布及效应,激动时抑制Ach释放,34,传出神经系统的受体,中枢（少）,平滑肌,胃肠、瞳孔括约肌、睫状肌、膀胱逼尿肌,血管,膀胱括约肌,支气管,分布少,密集,外分泌腺,汗腺、唾液腺,分布多,胃腺、呼吸道腺,分布少,心脏（少）,窦房结、心房、房室结、心室,收缩,舒张,分泌增多,兴奋/抑制,抑制,1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,35,传出神经系统的受体,外分泌腺、平滑肌、中枢神经,中枢神经,中枢皮质、海马突触前膜神经节胃粘膜壁细胞瞳孔括约肌、睫状肌,中枢、突触前膜心脏,外分泌腺胃肠、支气管平滑肌、逼尿肌血管平滑肌中枢,M-R,M5,M1,M2,M3,M4,不清,中枢兴奋抑制Ach释放神经节除极化胃酸分泌收缩,抑制Ach释放抑制,分泌,收缩扩张抑制,1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,36,传出神经系统的受体,1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,37,传出神经系统的受体,N受体的信号传导通路：N1受体和N2受体均属配体门控型离子通道型受体，当ACh与N受体结合后，N受体发生构象改变，离子通道开放，调节Na+、K+、Ca2+跨膜电位，细胞产生局部去极化，即终板电位。具有N2受体的骨骼肌细胞表现为细胞外钙内流和细胞内钙释放，肌肉收缩；具有N1受体的神经节次一级神经元表现为兴奋的继续传递。,分布于神经节，肾上腺髓质,分布于神经肌肉接头（骨骼肌细胞膜），激动时骨骼肌收缩,N2受体,N1受体,N受体,2、烟碱型受体（N受体）,38,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化离子通道开放膜去极化或超极化,传出神经系统的受体,2、烟碱型受体（N受体）,39,传出神经系统的受体,Nm受体（N2）骨骼肌（运动终板）Nn受体（N1）：神经节,2、烟碱型受体（N受体）,40,传出神经系统的受体,（二）、肾上腺素受体：能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素型受体,分为,两型。,41,传出神经系统的受体,12,受体,血管平滑肌（多）瞳孔开大肌肝脏,胃肠平滑肌,突触前膜,突触后膜（20%）,皮肤、粘膜血管胃肠平滑肌,负反馈抑制NA的释放,收缩,松弛,松弛,糖原分解/糖异生,收缩,皮肤粘膜内脏血管,1、肾上腺素受体,42,传出神经系统的受体,1、肾上腺素受体,43,传出神经系统的受体,脂肪细胞,1,2,3,受体,支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管肝脏突触前膜,心脏肾小球旁系细胞,扩张,糖原分解、糖异生、脂肪分解,促进NA释放,脂肪分解,中枢受体：激动时交感神经活性增加多数受体阻断药不能阻断3受体,兴奋肾素分泌,2、肾上腺素受体,44,传出神经系统的受体,2、肾上腺素受体,45,第三节传出神经系统的生理功能,1、胆碱能神经兴奋（乙酰胆碱释放作用于受体）,心脏（M）：心率传导心收缩力（弱）,(5)骨骼肌（N2）：收缩,收缩,平滑肌（M）,膀胱逼尿肌胃肠平滑肌眼内肌（瞳孔括约肌、睫状肌）支气管平滑肌血管平滑肌,舒张,腺体（M）：分泌肾上腺髓质（M）:分泌,46,第三节传出神经系统的生理功能,心脏(1)兴奋,其它平滑肌支气管(2)抑制胃肠道平滑肌(2)抑制眼内肌（瞳孔开大肌）收缩瞳孔扩大等。,皮肤粘膜(1)内脏血管(1)骨骼肌血管(2)冠状血管(2),血管,收缩血压升高,舒张血压下降,舒张,肝糖原及脂肪分解增加,2、去甲肾上腺素能神经兴奋,47,第三节传出神经系统的生理功能,在多数器官、组织上均存在胆碱受体和肾上腺素受体。在整体情况下，产生何种效应取决于占优势的支配N或受体的密度。,在多数情况下此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮的，这有利于调节机体的功能。,48,副交感兴奋（Ach）,49,交感兴奋（NA）,50,第四节作用于传出神经系统的药物,（一）直接作用于受体：直接与受体结合产生药理效应1.激动药(agonist)针对受体产生激动效应2.阻断药(blocker)针对受体不产生激动效应，而阻断激动药与受体的结合,51,（二）影响神经递质：1.影响递质的生物合成：少2.影响递质转运、贮存：3.影响递质释放：释放：麻黄碱、间羟胺NE释放、氨甲酰胆碱ACh释放释放：可乐定、碳酸锂NE释放利舍平抑制NE的摄取14.影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂,52,第四节作用于传出神经系统的药物,53,第四节作用于传出神经系统的药物,第六章拟副交感神经药,【目的要求】掌握乙酰胆碱的M样作用（心血管、内脏平滑肌、眼及腺体）、N样作用；毛果芸香碱的药理作用（对眼：缩瞳、降眼压、调节痉挛；增加汗腺唾液腺分泌）和临床应用（治疗青光眼、虹膜炎）。掌握新斯的明等易逆性抗AChE药的作用机制、药理作用（对眼：缩瞳、降眼压、调节痉挛；对胃肠：促进收缩与分泌；对骨骼肌：兴奋作用）、临床应用（重症肌无力、术后腹气胀尿潴留、青光眼、竞争性肌松药过量解救）；难逆性抗AChE药的毒理作用机制及急性中毒的临床表现；碘解磷定的药理作用及临床应用。熟悉毒蕈碱的药理作用与应用。熟悉有机磷酸酯类中毒的诊断及防治；碘解磷定的作用机制。了解烟碱的药理作用特点与临床应用。了解胆碱酯酶分类、水解乙酰胆碱的过程；吡斯的明、毒扁豆碱、依酚氯铵、氯解磷定的作用特点与临床应用；有机磷酸酯类的慢性中毒；氯解磷定的作用特点与临床应用，解毒药物的应用原则。,54,第六章拟副交感神经药,55,拟副交感神经（拟胆碱）药是一类作用与乙酰胆碱相似的药物。根据它们作用方式的不同可分为两类：一类直接激动胆碱受体,如毛果芸香碱等；另一类是抗胆碱酯酶药，如新斯的明等。,胆碱受体激动药,M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药,临床药物多，具有较好的临床实用价值,对N1、N2受体均有激动作用无实用价值，仅具有毒理学上的意义,作用复杂作为药理学研究工具,56,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid),57,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【作用机制】选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用特点：对眼和腺体的作用明显对心血管、胃肠平滑肌作用弱,1.眼（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体（2）降低眼内压：通过缩瞳作用（3）调节痉挛激动睫状肌环状肌纤维上M受体使收缩,【药理作用】,58,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,1.眼（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体,【药理作用】,瞳孔括约肌,M,瞳孔开大肌,59,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,1.眼（2）降低眼内压：通过缩瞳作用,【药理作用】,房水产生及回流,晶状体,虹膜,睫状体,小梁网（滤帘）,角膜,前房,巩膜静脉窦,60,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,1.眼（3）调节痉挛,【药理作用】,61,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,1.眼（3）调节痉挛,【药理作用】,62,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【药理作用】,其他腺体（泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体）分泌,2.腺体,汗腺、唾液腺的分泌,63,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【临床应用】,1.青光眼,渗透性好、刺激性小；作用快、温和、短暂，,64,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【临床应用】,【不良反应】局部用药无明显不良反应剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状可用阿托品对抗。,2.虹膜炎,单独禁用；与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连,3.口腔干燥,【注意】滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,65,66,胆碱酯酶Cholinesterase,ChE,1.真性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE），存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内。2.假性胆碱酯酶:丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,67,胆碱酯酶Cholinesterase,ChE,阴离子部位（谷氨酸残基）酯解部位Ser-OH/His-咪唑环,AchE活性中心,68,胆碱酯酶Cholinesterase,ChE,整个过程80微秒；1分子AchE每分钟水解105个Ach,69,第三节抗胆碱酯酶药AnticholinesteraseDrugs,【含义】与AchE结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE，使AchE失去水解Ach的能力，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用。【分类】根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,70,一、易逆性抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药一般特性【药理作用】拟胆碱样作用眼瞳孔缩小，睫状肌调节痉挛，降低眼内压胃肠道各药作用不同骨骼肌神经肌肉接头有间接和直接作用其他作用许多腺体分泌作用，影响心血管系统，中枢作用。,71,一、易逆性抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药一般特性【临床应用】重症肌无力（运动终板Ach受体减少）腹气胀和尿潴留青光眼竞争性神经肌肉阻滞药（麻醉）过量时解救阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）,72,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）安贝氯铵（ambenoniumchloride，酶抑宁）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecariumbromide）他克林（tacrine）,常用易逆性抗胆碱酯酶药,73,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,74,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,【体内过程】本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,75,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,【药理作用】,抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上N2R,作用特点：对骨骼肌兴奋作用最强；骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,76,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,【临床应用】,重症肌无力术后腹胀气和尿潴留阵发性室上性心动过速非除极化肌松药过量中毒的解救,77,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,【不良反应】,胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,78,一、易逆性抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱,本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。【作用机制】抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,79,一、易逆性抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱,【特点】1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持12天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,80,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE结合更牢固，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状,81,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,【中毒机制】,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE，即“老化”。,82,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,【分类】,医疗用药类：乙硫磷（echothiophateiodide）：0.03-0.25%，1-2次/日，点眼。异氟磷（isoflurophate）：0.025%眼膏，用于无晶状体畸形、其它药无效的开角型青光眼。,83,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,【分类】,医疗用药类杀虫剂：乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷、内吸磷。战争毒气：沙林(sarin)、梭曼(soman)、塔崩(tabun)。,84,85,【临床表现】M样、N样症状,急性中毒（急性胆碱能危象）,轻：以M症状为主,中：M、N症状,重：除M、N症状，CNS症状,根据中毒症状,有机磷中毒,86,【临床表现】M样、N样症状,急性中毒（急性胆碱能危象）,M样症状,眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：心（-）血管（-）BP下降,有机磷中毒,87,【临床表现】M样、N样症状,急性中毒（急性胆碱能危象）,N样症状：所有交感、副交感神经节的N1R、运动终板的N2R均被激动。,副交感激动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现心（+）血管（+），BP升高N2R兴奋表现肌肉震颤,有机磷中毒,88,【临床表现】M样、N样症状,急性中毒（急性胆碱能危象）,CNS症状：,有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。急性中毒死亡可发生在5min至24h内，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。,有机磷中毒,89,【临床表现】M样、N样症状,慢性中毒,主要表现血中AChE活性下降，临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。,有机磷中毒,90,【诊断防治】,诊断测定其红细胞和血浆中的AChE的活性一般能明确诊断。预防,有机磷中毒,91,【诊断防治】,急性中毒的治疗（1）消除毒物，切断毒源a.清洗皮肤b.经口中毒洗胃、导泻,有机磷中毒,92,【诊断防治】,急性中毒的治疗（2）使用解毒药物1)阿托品：对症治疗M症状须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状（达到阿托品化），消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。,有机磷中毒,93,【诊断防治】,急性中毒的治疗（2）使用解毒药物1)阿托品：对症治疗阿托品化：瞳孔较前放大，皮肤变干，口干，颜面绯红，肺湿罗音减少或消失，心率增快，意识好转。,有机磷中毒,94,【诊断防治】,急性中毒的治疗（2）使用解毒药物1)阿托品：对症治疗阿托品可缓解中毒引起的M样症状和部分中枢症状，但对骨骼肌兴奋（N症状）无效，也不能使被抑制的胆碱酯酶复活，故常用胆碱酯酶复活药合用治疗有机磷中毒。N症状：需与胆碱酯酶复活药合用。2)合用胆碱酯酶复活药,有机磷中毒,95,胆碱酯酶复活药,【定义】,一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。肟基：=N-OH。,96,胆碱酯酶复活药,【解毒机制】,（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM(无毒),97,难,=有机磷,+,1,2,98,胆碱酯酶复活药,【临床应用】,对不同的有机磷酸酯类中毒疗效不同PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒PAM对骨骼肌的作用最明显,迅速控制肌束颤动;对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善;但对植物神经系统功能的恢复较差。,99,胆碱酯酶复活药,【临床应用】,PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品二者有协同效应；不良反应一般治疗量少见。,氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）,与PAM相似水溶液较稳定副作用比PAM少,100,胆碱酯酶复活药,【临床应用】,PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品二者有协同效应；不良反应一般治疗量少见。,氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）,与PAM相似水溶液较稳定副作用比PAM少,101,中毒解救原则,迅速消除毒物及早使用特殊解毒药类别抗胆碱药胆碱酯酶复活药代表药阿托品氯解磷定对症处理：呼吸功能、循环处理,胆碱酯酶复活药,102,Ach,Ach-R,AchE,乙酸胆碱,效应（M样、N样）,抗胆碱酯酶药,胆碱受体激动药,胆碱受体阻断药,胆碱酯酶复活药,103,第七章胆碱受体阻断药Cholinoceptorblockingdrugs,【目的要求】掌握阿托品的药理作用（抑制腺体分泌、扩瞳升眼压调节麻痹、松弛内脏平滑肌、心血管作用）、临床应用（解除平滑肌痉挛、眼科治疗虹膜睫状体炎及验光配镜、治疗缓慢型心律失常、抗休克、解救有机磷酸酯类中毒）、不良反应及中毒。熟悉阿托品的作用机制、禁忌症；山莨菪碱、东莨菪碱的作用特点与临床应用。熟悉除极化型肌松药（琥珀胆碱）和非除极化型肌松药（筒箭毒碱）的作用特点与应用两类肌松药的作用机制；肌松药过量中毒的解救原则。了解阿托品作用与剂量的关系；阿托品合成代用品的分类与应用。,104,第一节M胆碱受体阻断药第二节N胆碱受体阻断药,第七章胆碱受体阻断药Cholinoceptorblockingdrugs,105,第一节M胆碱受体阻断药,天然：阿托品类合成代用品,106,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【作用机制】,竞争性拮抗M（M13）受体；大剂量也可阻断N1受体。,107,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,阿托品的药理作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为：腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降心率增快中枢作用,108,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,腺体分泌：阿托品因阻断腺体上皮细胞膜上的M受体而抑制腺体分泌，其敏感度依次为,唾液腺和汗腺分泌泪腺和呼吸道腺体分泌胃液分泌胃酸分泌,109,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,眼：,扩瞳眼内压升高调节麻痹,110,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,平滑肌：阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。抑制强度依此为,胃肠道平滑肌膀胱平滑肌胆道、输尿管、支气管平滑肌子宫平滑肌,阿托品对胃肠道平滑肌的作用还取绝于其功能状态，胃肠道平滑肌痉挛性收缩时阿托品的松弛作用尤为明显,111,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,心血管系统：,加快心率；加快房室传导；治疗量拮抗扩血管作用；大剂量扩血管。,112,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【药理作用】,中枢神经系统：,阿托品能使中枢神经系统兴奋较大剂量兴奋延脑和大脑中毒时出现不安、多言、谵妄、幻觉、运动失调转为抑制，出现昏迷、呼吸麻痹等,113,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【临床应用】,【药理作用】,抑制腺体分泌,用于麻醉前给药，也可用于严重流涎、盗汗。,解除平滑肌痉挛,用于各种内脏绞痛及尿频、尿急、尿痛、遗尿症等。,扩瞳,用于虹膜睫状体炎、检查眼底、验光配镜。扩瞳用阿托品，验光用后马阿托品。,快心,用于缓慢型心律失常，如用于窦房阻滞、房室阻滞,扩血管,兴奋中枢,用于抗休克，尤其是感染性休克,有机磷农药中毒解救,114,第一节M胆碱受体阻断药,阿托品（Atropine）,【不良反应及禁忌症】,【药理作用】,抑制腺体分泌,口干、皮干、痰难咳、体温,解除平滑肌痉挛,排尿困难、腹痛原因不明慎用（前列腺肥大禁用),升压,眼内压（青光眼禁用）、视近物模糊、流入鼻腔吸收中毒,快心,扩血管,兴奋中枢,兴奋不安、躁狂幻觉、惊厥、精神错乱昏迷、Bp、呼吸、死于呼衰,心慌,潮红,115,第一节M胆碱受体阻断药,山莨菪碱（654-2）,与阿托品比较，其解痉作用较强，选择性高，解除平滑肌痉挛，改善微循环。中枢作用小。尤其适用于感染中毒性休克和内脏平滑肌绞痛。治疗腹痛:5-10mg口服或肌内注射。,116,第一节M胆碱受体阻断药,东莨菪碱（scopolamine）,中枢神经作用较强，可以出现镇静、催眠作用。主要用于麻醉前给药、抗运动病、抗震颤麻痹、妊娠呕吐、放射病呕吐，也可以用于中药麻醉。,117,第一节M胆碱受体阻断药,合成代用品,后马托品（Homatropine）主要有扩瞳及调节麻痹的作用，其作用短暂临床上主要用于一般的眼科检查。,普鲁苯辛（Propanthelinebromide）对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，有一定抑制胃液分泌的作用。临床上适用于十二指肠溃疡、胃肠痉挛、妊辰呕吐等。,胃复康（Benactyzinehydrochoride)除了有阿托品样的解痉作用外，还有中枢神经安定作用及抗心律失常作用。主要用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者。,118,第二节N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断剂神经节阻断剂（N1-CholinergicRecptorAntagonist）（见抗高血压药物）,N2胆碱受体阻断剂骨胳肌松弛剂（N2-CholinergicReceptorAntagonistMusculerelaxants）主要作用于神经肌接头上的N2受体，阻断神经冲动的传递，从而出现骨胳肌张力下降而松弛。除极型肌松药（非竞争型肌松药）：琥珀胆碱非除极型肌肉松弛药（竞争性的肌松药）：筒箭毒碱,119,去甲肾上腺素,120,骨骼肌血管,121,传出神经系统的受体,122,肾上腺素受体（Adrenocepteragonists）,受体,根据其对不同激动药或阻断药的反应不同,受体,1、2、3,1、2,第八章肾上腺素受体激动药,【目的要求】掌握去甲肾上腺素的药理作用（收缩血管、兴奋心脏、增高血压）、不良反应及禁忌症；肾上腺素的药理作用（兴奋心脏；收缩皮肤、肾及内脏血管；舒张骨骼肌血管及冠脉；升高收缩压；舒张支气管平滑肌；促进糖原与脂肪分解）、临床应用（心脏骤停、过敏性休克、支气管哮喘、局部止血）；多巴胺的药理作用与临床应用；异丙肾上腺素的药理作用与临床应用。熟悉药物分类；去甲肾上腺素的临床应用（抗休克、药物中毒性低血压、上消化道出血）；间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素和多巴酚丁胺的药理作用与应用；肾上腺素的不良反应与防治、禁忌症。了解构效关系、代谢；去氧肾上腺素和甲氧明的临床应用。,123,第八章肾上腺素受体激动药,第一节构效关系及分类第二节、肾上腺素受体激动药第三节肾上腺素受体激动药第四节肾上腺素受体激动药,124,拟交感胺药(sympathomimeticamines)拟肾上腺素药基本化学结构，属-苯乙胺，又称拟交感胺类药，即：化学结构和药理作用与内源性交感神经介质（交感胺）相似的药物,第一节构效关系及分类,拟肾上腺素药(adrenergicdrugs)化学结构与肾上腺素相似，能与肾上腺素受体结合产生肾上腺素能神经递质兴奋效应相似的药物。,肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基，如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。烷胺侧链碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。氨基上氢原子如被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用却逐渐加强。,肾上腺素（adrenaline,epinephrine，AD)多巴胺（dopaine，DA）麻黄碱（ephedrine）去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）间羟胺（metaraminol）去氧肾上腺素（phenylephrine）甲氧胺（methoxamine）异丙肾上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）,、受体激动药,受体激动药,受体激动药,拟肾上腺素药物分类,第一节构效关系及分类,型肾上腺素受体1部位：皮肤、黏膜血管、平滑肌（血管、虹膜、消化道括约肌、尿道）效应：血管、平滑肌收缩2部位：肾上腺素能神经末梢突触前膜效应：负反馈调节NE的释放,型肾上腺素受体1部位：心脏（心房和心室，SAandAVnode，浦肯野氏纤维）效应：兴奋性效应2部位：血管平滑肌（冠状、骨骼肌、内脏）效应：冠状、骨骼肌扩张、内脏收缩部位：平滑肌（支气管、尿道、胃肠道、膀胱）效应：平滑肌松驰部位：肝细胞、胰岛细胞、脂肪细胞（3）效应：血糖，脂质分解代谢、组织耗氧量,第二节、肾上腺素受体激动药,【来源与理化性质】畜肾上腺髓质嗜铬细胞中合成（占85%）药用肾上腺素主要由人工合成的盐酸盐化学稳定性差，在碱性溶液中易氧化变色，在酸性环境中较稳定（肌注）,肾上腺素（Adrenaline，epinephrine）,【体内过程】,Adrenaline,肝、肾代谢,尿排泄,迅速再分布,效应器,不易通过血脑屏障,第二节、肾上腺素受体激动药,【体内过程】,第二节、肾上腺素受体激动药,口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。皮下注射：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间1小时左右。肌肉注射：吸收快，维持10-30分钟。,激动、受体,小剂量以兴奋受体为主大剂量受体作用占优势,【药理作用】,Adrenaline,第二节、肾上腺素受体激动药,1、心脏作用,兴奋心肌、窦房结、传导系统,2受体,心肌收缩力心率传导心肌兴奋性耗氧量,冠脉血流量,1受体,135,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,受体类型密度用药剂量,小剂量（1-2g/min）-兴奋2受体，扩张周围血管,大剂量（10-20g/min）-兴奋、受体，兴奋为主,取决于,136,【药理作用】,2、血管作用,第二节、肾上腺素受体激动药,（1）皮肤黏膜血管：收缩最明显。（2）内脏血管，尤其肾血管：收缩明显。（3）骨骼肌血管：扩张（受体占优势）。（4）脑和肺血管：作用弱，有时由于血压升高而被动扩张。（5）冠状血管：扩张（激动冠状血管2受体；心脏兴奋，代谢产物增加引起）,137,【药理作用】,2、血管作用,第二节、肾上腺素受体激动药,冠脉血量,肺水肿,心肌收缩力激动2受体,小剂量,过量,Adrenaline,138,【药理作用】,2、血管作用,左房压,第二节、肾上腺素受体激动药,3、血压作用,心肌收缩力心排量SBP,骨骼肌血管扩张DBP不变或下降,血流重新分布-更适合应激下的供需要求,治疗剂量,脉压增加,139,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,大剂量,外周阻力DBPMAP,血管强烈收缩,肾上腺素的翻转作用：术前应用受体阻滞剂（如酚妥拉明）出现血压再用肾上腺素时，可使升压转为降压,受体已被阻断。Adr仅能兴奋2受体，使血管扩张,140,3、血压作用,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,兴奋支气管平滑肌上的2受体，使其松弛，,收缩支气管平滑肌粘膜血管，毛细血管通透性a,治疗支气管哮喘发作及组胺等引起的支气管平滑肌痉挛,141,第二节、肾上腺素受体激动药,4、平滑肌作用,【药理作用】,抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质,142,第二节、肾上腺素受体激动药,4、平滑肌作用,【药理作用】,（2）胃肠平滑肌张力降低。（3）膀胱逼尿肌舒张（2受体）；膀胱括约肌收缩（受体）。可引起排尿困难和尿潴留。,提高机体代谢率提高氧耗率25%促进糖原分解血糖（糖尿病患者禁用）促进脂肪分解为机体提供能量6、中枢神经系统不易透过血脑屏障中枢作用不明显大剂量，烦躁，头痛（脑血管）,143,第二节、肾上腺素受体激动药,5、代谢,【药理作用】,Epinephrine(首选药),窦房结传导系统与心肌,有利于心脏与全身血流灌注,心、脑复苏,外周血管收缩脑血管扩张,脑血流,第二节、肾上腺素受体激动药,1、心跳骤停,【临床应用】,144,抑制过敏介质释放,血管收缩、BP减少渗出,减轻声门水肿扩张支气管平滑肌,缓解呼吸困难,第二节、肾上腺素受体激动药,2、过敏性休克,【临床应用】,Epinephrine(首选药),145,3、支气管哮喘：控制支气管哮喘急性发作4、与局部药伍用：延缓局部药的吸收（局麻药）5、局部止血6、青光眼,第二节、肾上腺素受体激动药,【临床应用】,146,高敏病人-面色苍白、头痛、不安、心前区痉挛、心悸剂量过大-血压骤升，脑出血，发生室性心律失常,147,第二节、肾上腺素受体激动药,【不良反应】,禁忌症,器质性心脏病、高血压病、冠状动脉病、甲亢、糖尿病,第二节、肾上腺素受体激动药,【体内过程】一、口服在肠和肝脏中破坏，无效静滴，作用迅速、短暂（MAO,COMT代谢）二、外源性不易通过血脑屏障，无明显中枢作用,多巴胺（Dopamine，DA）,是合成去甲肾上腺素的前体，药用为人工合成品,149,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,兴奋心脏1受体、1受体、多巴胺受体,作用机理（1）激动、受体(兼)（2）直接作用于多巴胺受体(肾肠系膜血管受体)（3）通过交感神经末稍释放NrDopamine对血流动力学作用随剂量而异,1、心血管作用,150,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,小剂量(1-2ug/kg/min)激动外周多巴胺受体，肾血管、肠系膜血管、冠脉扩张,中等剂量(2-10ug/kg/min)激动1受体，心肌收缩力增加，对心率影响不大,大剂量(10ug/kg/min)主要作用受体，增加周围血管阻力，舒张压升高，降低肾血流,2、肾脏,151,【药理作用】,第二节、肾上腺素受体激动药,小剂量(1-2ug/kg/min)激动外周多巴胺受体，肾血管扩张，肾血流量增加，利尿作用大剂量(10ug/kg/min)主要作用受体，肾血管明显收缩，降低肾血流,152,【临床应用】,第二节、肾上腺素受体激动药,一、休克：广泛用于休克(心源性、创伤性、感染性)强心、利尿：适于少尿、心肌收缩无力的休克二、急性肾衰竭、急性心功能不全心脏术后低心排患者小剂量静脉滴注可促进排尿(增加心肌收缩力、心输出量、扩冠脉肾、肠血管、使骨骼肌和皮肤血管舒张，使休克时血液分配合理),153,【不良反应】,第二节、肾上腺素受体激动药,用药过量，心悸、心律失常、肾功能下降漏出血管可致局部坏死一旦发现立即停药，局部浸润（受体阻断药）,麻黄碱（ephedrine）1.基本作用与Ad相似，其特点为：（1）性质稳定，可口服（2）作用温和而持久（3）中枢兴奋作用强（4）易产生快速耐受性,2.作用机制（1）直接激动、受体（2）促进NA的释放发挥间接作用,3.应用（1）支气管哮喘：预防或轻症治疗（2）鼻黏膜充血引起的鼻塞（3）防止某些低血压（4）缓解荨麻疹等皮肤黏膜症状,第二节、肾上腺素受体激动药,麻黄碱的立体异构物，作用与麻黄碱相似，但升压作用和中枢作用较弱。口服易吸收，不易被MAO代谢，大部分以原形经肾排泄，t1/2约数小时，主要用于鼻粘膜充血。不良反应参见麻黄碱。,伪麻黄碱（pseudoephedrine）,第二节、肾上腺素受体激动药,去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA;Norepinephrine,NE),NE,去甲肾上腺素能神经末梢释放的化学递质,只适宜静脉注射,作用时间短，不易透过血-脑脊液屏障,156,第三节肾上腺素受体激动药,【体内过程】,主要激动受体对心脏1受体作用较弱对2受体无作用,157,【药理作用】,第三节肾上腺素受体激动药,血液中的肾上腺素和去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质，其中，肾上腺素占80，去甲肾上腺素占20。,158,兴奋血管受体，除冠脉扩张外，所有小动脉、静脉均收缩，总外周阻力,兴奋心脏，腺苷冠脉舒张，冠脉流量增加,收缩程度:皮肤粘膜血管肾血管其它血管（脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管等）,1、血管作用,【药理作用】,第三节肾上腺素受体激动药,心肌收缩力传导,外周阻力心率减慢心输出量过量心律失常（弱于AD）,激动1受体,整体情况：血管收缩BP反射性心率,159,2、心脏作用,【药理作用】,第三节肾上腺素受体激动药,心输出量，心肌耗氧量HR,小剂量兴奋心脏，心输出量，收缩压，舒张压不变，脉压差变大较大剂量血管强烈收缩外周阻力收缩压，舒张压，脉压差变小,160,3、血压作用,【药理作用】,第三节肾上腺素受体激动药,较强的升压作用,161,第三节肾上腺素受体激动药,162,第三节肾上腺素受体激动药,一、休克：主要用于神经性休克急剧血压或严重低血压。二、上消化道出血：13mg稀释后口服。,163,【临床作用】,第三节肾上腺素受体激动药,一、局部组织坏死：药液外漏，强烈的缩血管组织坏死酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局部浸润二、肾衰：少尿、无尿、肾实质损害高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少尿、无尿、微循环障碍等,164,【不良反应】,第三节肾上腺素受体激动药,禁忌症,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,1.作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。（1）直接激动受体，对1受体作用弱；可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。（2）不易被MAO破坏，故作用时间长。2.可作为NA的代用品3.主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克,第三节肾上腺素受体激动药,去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine）甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）1.作用1受体，与NA相似，但较弱，维持时间长。2.应用（1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（2）防止麻醉时的低血压。（3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。（4）扩瞳原因：激动瞳孔开大肌上受体。特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。,第三节肾上腺素受体激动药,羟甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉）阿可乐定（apraclonidine）是外周突触后膜2受体激动药。羟甲唑啉收缩血管，滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎。阿可乐定主要用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回升。,第三节肾上腺素受体激动药,异丙肾上腺素(Isoprenaline,IP),168,异丙肾上腺素是人工合成品，常用盐酸或硫酸盐,口服无效，雾化吸收快舌下含服静脉注射,给药途径,作用时间长,第四节肾上腺素受体激动药,纯受体兴奋剂,儿茶酚胺中最强的受体激动剂,169,第四节肾上腺素受体激动药,【药理作用】,（1）兴奋心脏1受体，正性肌力、正性频率、加快传导心肌收缩力增加心率加快心肌耗O2传导加速（2）兴奋血管2明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉（舒张肾血管和肠系膜作用弱）冠脉血流不增加，加重心肌氧供不足，心律失常,170,第四节肾上腺素受体激动药,【药理作用】,1、心血管作用,2、支气管平滑肌：兴奋2受体，使支气管平滑肌扩张，缓解哮喘；无血管收缩作用。3、其他：肝糖原及脂肪分解升血糖作用弱,171,第四节肾上腺素受体激动药,【药理作用】,172,第四节肾上腺素受体激动药