胰岛素抵抗及其相关疾病

胰岛素抵抗及其相关疾病中日友好医院杨文英,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310314;2Beck-NielsenH75:6679.,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素的生物作用受损12型糖尿病的主要病理生理缺陷2是2型糖尿病的病因3是一系列心血管危险因子的原因4发生与遗传和环境因素有关,0,20,40,60,80,100,Generalpopulation,IGT,Type2diabetes,Hypercholesterolemia,Hypertriglyceridemia,LowHDL-cholesterol,Hyperuricemia,Hypertension,Prevalenceofinsulinresistance(%),胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率,AdaptedfromBonoraE,etal.Diabetes1998;47:16431649.,.WHO（1999）关于代谢综合征的工作定义,基本要求：l糖调节受损或糖尿病及/或l岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）尚有下列2个或更多成份：l动脉压增高140/90mmHgl血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或l低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20微克/分或白蛋白/肌肝30mg/g,.NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标l空腹血糖110mg/dll血压130/85mmHgl甘油三酯150mg/dllHDL-C男性102cm，女性88cm,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征,“经典的”描述“扩充后”的描述,Carbohydrate,Glucose(G),Insulin(I),I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,I,G,Pathophysiologyoftype2diabetes,Increasedlipolysis,Decreasedglucoseuptakeintomuscleandadiposetissueandincreasedhepaticglucoseoutput,Hyperglycemia,Insulinresistance,-celldysfunction,ElevatedcirculatingFFA,glucotoxicity,lipotoxicity,Insulinresistanceand-celldysfunctionarelinked,2型糖尿病的病因,胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,两者均异常(54%),胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%),两者均增长(1.5%),胰岛素分泌下降;胰岛素敏感,(15.9%),(n=195),Haffneretal.Circulation2000;101:975980.,随访:7年,AdaptedfromHaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975980.,Insulinresistance,Lowinsulinsecretion,0,10,20,30,40,50,60,Percentageofconverters,Theincidenceoftype2diabetesatbaselinebyinsulinresistanceandinsulinsecretion,16,28.5,54,1.5,Insulinresistant,Insulinsensitive,SanAntonioHeartStudy:baselinestatusforinsulinresistanceandinsulinsecretioninthoseconvertedtotype2diabetesduring7-yearfollowupn=195,ModifiedformORahillyBMJ1997;314:955,Type2diabetes-Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance,0255075100,-cellfunction,Insulinresistance,Lateonset,Lateonset,MODY,Age,Earlyonset,aging,0510152025,806040200,Cumulativeriskofdiabetes,Yearsoffollow-up,LowSi-lowSg(父母是糖尿病的后代初访血糖正常),LowSi-HighSg,HighSi-lowSg,HighSi-HighSg,不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率,Martinetal.Lancet1992,54,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,47年,“诊断糖尿病”,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的自然病程,遗传易感性,环境因素,其它因素：,营养,肥胖,体力活动减少,IGT,高血糖,糖尿病发生,并发症,残废,死亡,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,HDL,-,C,TG,动脉粥样硬化,高血糖,高血压,微血管病变,失明,肾衰,冠心病,截肢,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,遗传性,获得性,少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的,较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高,胰岛素抵抗,游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用,胰岛素分泌受损,游离脂肪酸=高血糖,被FFA恶化,被FFA恶化,被FFA恶化,葡萄糖摄取减少,肝脏产生葡萄糖增多,饲养期间SD大鼠空腹血FFA变化,*,高脂组与正常组比较*P0.05,饲养期间SD大鼠空腹血糖变化,*,高脂组与正常组比较*P20%导致10年冠心病危险性20%的多重危险因素,JAMA，2001，285：2486-2497,MortalityfromCVDishighintype2diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,NodiabetesandnopreviousMI(n=1,304)DiabetesandnopreviousMI(n=890)NodiabetesandpreviousMI(n=69)DiabetesandpreviousMI(n=169),Survival(%),Year,HaffnerSM,etal.NEnglJMed1998;339:229234.,MI:myocardialinfarctionErrorbarsindicate95%CI,SanAntonio心脏研究：胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关,心血管风险的比数比(95%CI),五分位数5,五分位数4,五分位数3,五分位数2,0,1,2,3,4,5,HOMAIR五分位数,HOMA-IR与8年心血管风险之间的关系2500DM,AdaptedfromHanleyAJ,etal.DiabetesCare2002;25:11771184.,HOMA-IR五分位数根据年龄、性别、种族、LDL、甘油三酯、HDL、收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时间以及腰围进行调整P(trend)=0.0185,心血管疾病危险因素,高胰岛素血症Plasmainsulin(pre-andearlydiabetes),高血糖AGEs,circulatingAGEderivatives,凝固状态Fibrinogen,PAI-1,tPa,内皮功能障碍PAI-1,cellularadhesionmolecules,氧化应激OxidizedLDLsandF2-isoprostanes,炎症C-reactiveprotein(CRP)Matrixmetalloproteinase-9(MMP-9),脂质紊乱FFA,TG,smalldenseLDLHDL,largeless-denseLDL,腹部肥胖WHR,FFA,TNF,Resistinadiponectin,II-bhydroxysteroid,RossR.NEnglJMed1999;340:115126.FestaA,etal.Circulation2000;102:4247.,动脉粥样硬化危险因素与胰岛素抵抗之间的关系,中心性（内脏）肥胖,中心性肥胖是2型糖尿病的强预测因素，与胰岛素抵抗相关1中心性肥胖是冠心病主要的危险因素2,1BjorntorpP321:215224.,BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425E432.,181614121086420,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配(mg/kgLBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2),181614121086420,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolumeperunitsurfacearea(ml/m2),葡萄糖支配(mg/kgLBM/min),WomenMen,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P23或T高；和或A高。E2水平相当于中卵泡期水平（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵泡，10个，其直径2-8mm,间质回声增强从严格诊断标准，应具备以上三项异常,PCOS的诊断,PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚Dunaif等研究体外培养PCOS妇女皮肤成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通过刺激垂体LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。,胰岛素信号转导途径缺陷,PCOS:易感疾病,PCOS:与胰岛素抵抗、高雄激素血症有关,2型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌,PCOS:风险肯定或极可能增高的疾病,PCOS:风险可能增高的疾病高血压心血管疾病妊娠糖尿病妊高症卵巢癌,治疗PCOS的新途径改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂,PA1-1在纤溶系统的途径中的作用,组织纤溶酶原激活物(t-PA),1型纤溶酶原激活物抑制剂,纤溶酶原,纤溶酶活性,血栓形成,颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关,发生动脉硬化的机率比,2nd,1.0,1.5,1.2,1.6,3rd,4th,PAI-1的四种水平,1st,1.2,1.4,1.6,1.0,ARICStudyCirculation91,284,1995,胰岛素抵抗和PAI-1,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,PPAR与胰岛素敏感性,PPAR,RXR,PPARagonist,基因转录,蛋白合成,Retinoicacid,葡萄糖摄取增加游离脂肪酸释放减少,AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11S19.,PPAR晶体结构,PPAR,噻唑烷二酮类药物,PPAR激活增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR拮抗剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11S19.,罗格列酮：单药治疗/联合治疗对血糖控制的疗效对血脂.血压等的效果,HbA1c平均变化(%),FPG平均变化(mg/dl),FPG,n=91BaselineHbA1c=10.2%,BaselineFPG=266.4mg/dl(14.8mmol/l)Drug-naivepatientsweretreatedfor26weeksRSG4mg/day,GoldsteinB48(Suppl1):A114A115.Abstract0494+poster.,二甲双胍与罗格列酮联合应用26周对血糖的影响,-1.2,-0.8,-0.4,0,0.4,0.8,1.2,MET+placebon=113,MET+RSG4mg/dayn=116,MET+RSG8mg/dayn=110,BaselineHbA1c:placebo=8.6%;RSG4mg/day=8.9%;RSG8mg/day=8.9%n=348*P0.001comparedwithplacebo+MET,HbA1c平均变化(%),1.2%,AdaptedfromFonsecaV,etal.JAMA2000;283:16951702.,Errorbars=95%CI,罗格列酮与二甲双胍联用对肥胖/非肥胖病人HbA1c的影响,月,0,3,6,9,12,15,18,HbA1c(%),0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,BMI30kg/m2(n=125),Errorbars=SE,JonesT,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A191,Abstract735.,罗格列酮与二甲双胍联用18月治疗,MeanchangeinHbA1c(%),SU+placebo,SU+RSG2mg/day,SU+RSG4mg/day,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,*,*,BaselineHbA1c:placebo=9.2%;RSG2mg/day=9.2%;RSG4mg/day=9.2%n=574*P0.0001comparedwithplacebo+SU,1.0%,罗格列酮/磺脲类26周对HbA1c的影响,1.0,AdaptedfromWolffenbuttelBHR,etal.DiabetMed2000;17:4047.,Errorbars=95%CI,RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:12261232.,Insulin+placebo(baselineHbA1c8.9%;n=103),Insulin+RSG4mg/day(baselineHbA1c9.1%;n=106),Insulin+RSG8mg/day(baselineHbA1c9.0%;n=103),与对照比较,与基线水平比较,Errorbars=SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c与基线水平的变化(%),P0.0001,P0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,MeanchangefrominsulingroupinHbA1c(%),P=0.2032,P0.0001,P0.0001,1.5,罗格列酮/胰岛素联合应用对HbA1c的控制,BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425E432.,181614121086420,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配(mg/kgLBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2),181614121086420,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolumeperunitsurfacearea(ml/m2),葡萄糖支配(mg/kgLBM/min),WomenMen,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P35mg/dl基线水平,月,HDL(mg/dl),30,35,40,45,50,55,60,32%,18%,0,24,基线水平n=139,24月n=129,0,24,基线水平n=479,24月n=455,AdaptedfromCobitzA,etal.DALM2001.Abstractandposter.,根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:,n=229n=231n=231,罗格列酮对HDL亚型的影响,0,5,10,15,20,TotalHDL,HDL2,HDL3,RSG8mg/dayz治疗8周后的变化(%),Baseline:HDL=39mg/dl;HDL2=6.1mg/dl;HDL3=33mg/dlWeek8:HDL=41mg/dl;HDL2=6.8mg/dl;HDL3=34mg/dl,AdaptedfromFreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947952.,Errorbars=SE,AustinMA,etal.JAMA1988;260:19171921.,男性,性别调整后,女性,小而致密的LDL减少心血管疾病的危险,0.1,心梗的相对危险,1,10,小而致密的LDL增加心血管疾病的危险,小而致密的LDL增加心血管危险,Errorbars=95%CI,罗格列酮对LDL颗粒的影响,n=234,50,Rf0.2632,Rf,0.2632,0,10,20,30,40,60,70,80,病人百分数%,入选研究,RSG8mg/day治疗8周,FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947952.,FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947952.Cheng-LaiA2:326333.,罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响,HDL持续增加至32%增加HDL2颗粒的比例小而致密的LDL减少对甘油三酯的中性作用TC/HDL,LDL/HDL的中性作用,AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:20582064.,收缩压,舒张压,与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mmHg),3,2,1,0,1,2,3,4,RSG(8mg/day)n=63,格列苯脲(mean10.5mg/day)n=66,5,n=203,52weeks*P0.05comparedwithglyburide,*,*,Errorbars=SD,罗格列酮：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响,微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关,生存率,月,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,0,n=2,431Overall:P0.001AvsB:P0.013AvsC:P0.001BvsC:P0.001,150mg/l(A),300mg/l(C),MiettinenH,etal.Stroke1996;27:20332039.,尿蛋白:,罗格列酮对白蛋白/肌酐比值的影响,所有病人(n=121),格列苯尿(meandose10.5mg/day),RSG(8mg/day),30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均变化(%),ACR52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,Errorbars=95%CI,40,45,70,80,52weeks,AdaptedfromBakrisG.JHumHypertensinpress.,基线微量蛋白尿的病人(n=30),FreedMI,etal.Diabetologia1999;42(Suppl.1):A230andposter866.,-604020020,所有病人安慰剂(n=132)罗格列酮4mg/day(n=142)罗格列酮8mg/day(n=145),基线水平的平均变化(%),*P0.005vsbaselineACR:albumincreatinineratio,*,罗格列酮对基线水平有/无微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影响,微量蛋白尿病人安慰剂（n=33)罗格列酮4mg/day(n=36)罗格列酮8mg/day(n=35),总结：罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症,胰岛素抵抗降低提供持续、有效的血糖控制高胰岛素血症下降血压下降脂质紊乱改善HDL增加，尤其是LDL2颗粒增加大而有浮力的LDL增加脂质分布改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善,纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂1(PAI-1),凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗病人PAI-1活性增加,ReavenG.PhysRev1995;75:473486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.,ThgersenAM,etal.Circulation1998;98:22412247.,心梗的相对危险度(comparedwithPAI-15.8g/l),PAI-1(range,g/l),4,0,3,2,1,5.8,5.97.9,8.013.5,13.6,PAI-1增加，纤维蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危险,n=234P=0.002fortrend,2型糖尿病PAI-1增加,PAI-1antigen(ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量异常,2型糖尿病,AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562568.,Errorbars=SE,n=1,551*P0.001forallcomparisons,*,*,*,AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.,26周的平均变化(%),罗格列酮对PAI-1的效果,SU+PBO,SU+RSG8mg/day,PAI-1活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n=114*P=0.006comparedwithplacebo,*,Errorbars=95%CI,KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.,C反应蛋白的重要性,是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强,FestaA,etal.Circulation2000;102:4247.,MeanlogC-reactiveprotein,1.6,0,0,1,2,3,4,代谢异常的数目,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.6,Errorbars=SE,CRP与胰岛素抵抗综合症密切相关,n=1,008AllcomparisonsP=0.0001except2vs4P0.005and3vs4P=ns,P0.001Pvaluesarefortestsoftrendacrossquintiles,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CRPorLDL五分位数,1,2,3,4,5,LDL-cholesterol,CRP,基线CRP/LDL-cholesterol水平第一次心血管事件的相对危险,AdaptedfromRidkerPM,etal.NEngJMed2002;347:15571565.,C反应蛋白比LDL对心血管风险的预测能力强,安慰剂n=95,RSG8mg/dayn=134,RSG4mg/dayn=124,C-反应蛋白,60,基线水平的平均变化(%),0,10,20,30,40,50,治疗26周,Errorbars=95%CI,*P0.05comparedwithbaselineandplacebo,罗格列酮对2型糖尿病C反应蛋白的影响,AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679684.,动脉粥样硬化的其他危险因素,活性氧簇(ROS):氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白-(MCP-1):对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶-9(MMP-9):斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构变弱，胶原崩溃,40,30,20,10,0,基线水平的变化(%),ROSgeneration,MCP-1,CRP,MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.,罗格列酮降低动脉粥样硬化过程中参与的相关因素,n=11*P0.05comparedwithbaseline6weeksrosiglitazone(4mg/day)treatment,*,*,*,Errorbars=95%CI,HaffnerS.Circulation2002;106:679684.,Placebon=88,RSG4mg/dayor8mg/dayn=248,26周基线水平的变化(%),24,20,16,12,8,4,0,4,8,12,罗格列酮降低MMP-9,*P0.05comparedwithplacebo,*,AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.,0,20,40,60,80,100,3H-ThymidineIncorporation(%bFGF-stimulated),RSG(mol/l),*,n=4*P90cm(男性)80cm(女性),其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性)88cm(女性),*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,