药理营养素研究及临床应用

北京大学人民医院肝胆外科王东,药理营养素研究及临床应用,全合一+时代,“互联网+”,2015年3月5日，第十二届全国人大第三次会议开幕李克强总理提出制定“互联网+”行动计划,2016年，马云拿下400家城市医院，又一场新变革即将到来？,“互联网+未来医院”,“全合一+护航肝胆胰肝胆外科临床营养高峰论坛”,危重患者营养与代谢支持观念的改变,提供营养物质满足蛋白质、维生素、微量元素的需要而不必只满足热量的需要利用营养物质达到药物的效果，而不单是营养作用,自1960s发展至今,PNEN,低氮低热卡,免疫营养glutamine,fishoil,药物营养Pharmaconutrition,药理营养素-具有免疫药理作用的营养素,以特定方式增强免疫细胞的应答能力，维持适度的免疫反应，调控细胞因子产生和释放，减轻过度炎症反应，维持肠道屏障功能。药理营养素-3FA（Fishoil）Glutamine（谷氨酰胺）Arginine（精氨酸）Nucleotides（核苷与核苷酸）膳食纤维益生元、益生菌,最初有关鱼油可能有益健康的证据源于在格陵兰爱斯基莫人中的研究格陵兰爱斯基莫人通过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的发病率均低于相应丹麦人群。Ref.Kromanetal.EpidemiologicstudiesintheUpernavikdistrict,Geenland.ActaMedScan1980;208:401-406,鱼油的故事源起,鱼油是指富含EPA（二十碳五烯酸）、DHA（二十二碳六烯酸）鱼体内的油脂,1950年Sinclair膳食鱼油与疾病间的关系1970年Dyerberg膳食鱼油的心肌保护作用1980年有关鱼油作用的分子机制研究使得营养药理作用得以在临床广泛应用,-3脂肪酸认识的发展,9,脂肪酸的分类及主要来源,目前临床常用的脂肪乳剂,PUFA=多不饱和脂肪酸;FA=fattyacidsLCT=长链甘油三酯;MCT=中链甘油三酯;FO=鱼油；SO大豆油；OO=橄榄油,输入-6脂肪酸过高，加重炎症反应失衡,HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4,-3脂肪酸主要来自鱼油有调节免疫功能的作用,机体-3脂肪酸相对不足,EPA（二十碳五烯酸）生成不足,竞争性抑制脂氧化酶、环氧化酶,抗炎因子减少（LTB5和PG3系列）,打破炎症反应平衡,-6脂肪酸主要来自动物和植物脂肪主要用于提供能量,输入-6脂肪酸比例过高,AA（花生四烯酸）生成过多,促炎因子增加（LTB4和PG2系列）,12,目前市售脂肪乳剂-6/-3脂肪酸比例一般为7:1,人体生理状态下-6和-3脂肪酸的比例为4:1母乳中-6和-3脂肪酸的比例也为4:1,2:1-4:1是最佳的-6和-3脂肪酸输入比例,MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2008;11(2):121-7.,2:1-4:1,7:1,1:1,不可预计的促炎和抗炎效应,促炎和抗炎效应达到平衡,抗炎效应明显,机体免疫力降低,机体免疫力达到最佳状态,用于某些免疫疾病的治疗,-6：-3脂肪酸比例,BragaM,etal.ClinNutr.2009;28(4):378-386,-3多不饱和脂肪酸影响炎症的机制,CalderPC.Omega3polyunsaturatedfattyacidsandinflammatoryprocesses:nutritionorpharmacology?J.Britishjournalofclinicalpharmacology,2013,75(3):645-662.王瑾,于健春,康维明,等.鱼油脂肪乳剂对炎症的影响及其临床应用J.中国实用外科杂志,2011,31(4):354-357.,尤文的来源和主要成分,肠外营养添加尤文，减轻过度炎症反应,MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.,Hyper-inflammation(过度炎症反应),Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应),Immuneparalysis(免疫抑制）),输入-3脂肪酸后,SIRS：全身炎症反应综合征CARS：代偿性抗炎反应综合征,Hyper-inflammation(过度炎症反应),Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应),Immuneparalysis(免疫抑制）),输入-6脂肪酸过多时,-3脂肪酸对炎症起到双相调节作用，缩短炎症反应时间,如何达到最佳的2:1-4:1脂肪酸输入比例,Dataonfile.,在急性重症胰腺炎患者的肠外营养中应用-3脂肪酸能够降低炎症反应并且减少全身性疾病的后遗症,前瞻、随机、双盲研究,n=40,肠外营养超过5天,肠外营养超过5天的患者中，应用鱼油组C反应蛋白(CRP)的水平明显低于对照组,Wangetal,JPENJParenterEnteralNutr2008,JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.,*,68%,SIRS发生率,一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。,*P=0.04,显著降低胃肠肿瘤术后SIRS发生率,显著缩短PD术后患者住院时间,ZhuX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2013;37(2):236-242.,该随机对照研究，纳入胰十二指肠切除术患者76例，分为尤文组（n=38）和对照组（n=38），观察两组患者预后情况，结果显示：与常规PN组相比，尤文组显著缩短术后患者住院时间。,显著降低重症患者死亡率,HellerARetal.CritCareMed.2006;34(4):972-9.,n.s.,n.s.,P=0.0027,P0.0001,P0.0001,P0.0001,-70-60-50-40-30-20-1001020,%死亡率（SAPSII预测评价）,外科手术（n=255）,腹部SIRS/脓毒症（n=276）,非腹部SIRS/脓毒症（n=16）,多发创伤（n=59）,重型颅脑损伤（n=18）,合计（n=661）,一项前瞻、多中心研究，共包括661例重症患者,应用尤文后腹部脓毒症，多发创伤和重型颅脑损伤等疾病患者的死亡率显著降低。,肠外营养添加鱼油脂肪乳，保护重要器官功能,deMeijerVE,GuraKM,MeiselJA,etal.ParenteralfishoilmonotherapyinthemanagementofpatientswithparenteralnutritionassociatedliverdiseaseJ.ArchivesofSurgery,2010,145(6):547-551.WangX,LiW,LiN,etal.-3FattyAcidsSupplementedParenteralNutritionDecreasesHyperinflammatoryResponseandAttenuatesSystemicDiseaseSequelaeinSevereAcutePancreatitis:ARandomizedandControlledStudyJ.Journalofparenteralandenteralnutrition,2008,32(3):236-241.HellerAR,RsselT,GottschlichB,etal.Omega3fattyacidsimproveliverandpancreasfunctioninpostoperativecancerpatientsJ.Internationaljournalofcancer,2004,111(4):611-616.,降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）2010年ArchSurg（外科学进展）上的一篇综述总结了40例PNALD患者，认为使用鱼油后肝功能损伤得以逆转,缩短血液透析时间2008年JPEN（肠外肠内营养杂志）上的一项包括40例重症急性胰腺炎患者的随机、双盲研究，发现添加鱼油能够显著提高氧合指数（P0.05）、缩短血液透析时间（182.3天vs263.4天，P0.05）,降低血脂肪酶水平2004年IntJCancer（国际肿瘤杂志）上的一项包括44例胰腺相关肿瘤术后患者的前瞻性、随机、双盲研究，发现添加尤文能够显著降低血脂肪酶浓度（0.60.1vs0.40.1mol/L，P0.05），同时显著降低ASAT、ALAT、胆红素等肝功能指标（P0.05）,改善氧合，降低机械通气率2004年ClinNutr（临床营养）上的一项包括249例ICU患者的回顾性临床研究，发现添加尤文能够显著降低机械通气的使用率（31%vs17%，P0.05）,肠外营养相关肝损害(parenteralnutrition-associatedliverdisease，PNALD)1.PNALD是与PN相关的肝胆异常疾病，从简单的脂肪变性到胆汁淤积、胆石症、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、晚期肝脏疾病。2.脂肪变性普遍发生在成年人群中，肝内胆汁淤积经常出现在新生儿和婴儿中，在这些年轻的患者中，早期发生胆汁淤积，肝功能损伤进展很快。3.PNALD患病率在不同的文献中是不同的：婴儿：40%-60%新生儿（因小肠功能障碍需长期PN）：达85%15%晚期肝脏疾病,迄今为止：8篇关于肠外鱼油脂肪乳剂治疗PNALD的报道,鱼油脂肪乳的Meta分析(一),ChenB,ZhouY,YangP,etal.SafetyandEfficacyofFishOilEnrichedParenteralNutritionRegimenonPostoperativePatientsUndergoingMajorAbdominalSurgeryAMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrialsJ.JournalofParenteralandEnteralNutrition,2010,34(4):387-394.,显著降低术后感染发生率,2010年发表在JPEN上的荟萃分析，总结了1997-2008年间的7项RCT研究，包括539例术后患者，分析术后感染情况(包括败血症、肺炎、切口脓肿、腹腔脓肿、泌尿系感染等)，结果显示：肠外营养添加尤文，显著降低术后感染发生率，使术后感染发生率下降幅度达39%,39%,术后感染发生率,*P=0.04,*,ChenB,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2010;34(4):387-94.,PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysisJ.CritCare,2012,16(5):R184.,鱼油脂肪乳的Meta分析(二),有利于减少感染发生率,PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysisJ.CritCare,2012,16(5):R184.,有利于缩短ICU停留时间,PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysisJ.CritCare,2012,16(5):R184.,有利于缩短住院时间,ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-AnalysisJ.JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.,鱼油脂肪乳的Meta分析(三),有利于降低危重症患者的死亡率,ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-AnalysisJ.JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.,有利于降低危重症患者的感染发生率,ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-AnalysisJ.JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.,有利于缩短危重症患者的机械通气时间,ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-AnalysisJ.JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.,LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrialsJ.ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.,鱼油脂肪乳的Meta分析(四),有利于减少感染并发症,LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrialsJ.ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.,有利于缩短住院时间,LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrialsJ.ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.,使用时机术前尽早添加尤文，更多临床获益,TsekosE,ReuterC,StehleP,etal.PerioperativeadministrationofparenteralfishoilsupplementsinaroutineclinicalsettingimprovespatientoutcomeaftermajorabdominalsurgeryJ.ClinicalNutrition,2004,23(3):325-330.,*P0.02：StandardTPNVSFishoilperiop研究结果显示：在术前2-3天开始进行含鱼油的肠外营养支持，术后患者的死亡率显著降低同时，在术前2-3天开始进行含鱼油的肠外营养支持，术后患者使用机械通气的比例显著降低；住院时间显著缩短,*,1+1补脂方案，节省治疗费用,PradelliL,etal.ClinicalNutrition.2014;33(5):785-792.,该研究基于意大利ICU患者人群和文献数据建立一种离散事件模型，用于评估欧洲四国（意大利、法国、德国、英国）添加鱼油脂肪乳与标准PN两者的成本效益。结果显示：非ICU外科患者节省医疗花费561-1762欧元，ICU患者节省医疗花费3972-4897欧元。,WuGH,etal.ClinicoeconOutcomesRes.2015;7:369-375.,该研究基于国际Meta分析、患者特征、资源消耗及单元成本创建了药物经济学的离散事件仿真模型，成本效应分析显示：添加尤文相比标准脂肪乳，更低成本更好效果的概率为88%。具有更好的临床结局，更低的总医疗成本，平均节约总医疗成本超过10000RMB。,1+1补脂方案，节省治疗费用,谷氨酰胺的临床研究发展,20世纪50年代，HennryEagle发现谷氨酰胺能促进免疫细胞和其他细胞生长；20世纪70年代，美国国立卫生院HerberWindmuelle发现Gln而不是葡萄糖是消化道的最重要的营养成分；80年代，哈佛大学BrighamandWomensHospi