药理学精品教学(汕头大学)药物效应动力学

药物效应动力学Pharmacodynamics,1,学习目标,在本次课结束时，各位同学能说出药物作用和药理效应的区别，药物特异性和选择性的关系；列举药物常见的不良反应，并分析临床药物不良反应的类型；指出药物量反应和质反应的量效曲线反映的参数及其含义；解释药物与受体相互作用的规律及其参数的含义；说出作用于受体的药物的分类及竞争性与非竞争性拮抗剂的特点；分析受体调节的两种类型的临床意义。,药物的基本作用(BasicEffectsofDrugs),Section1,药物作用的法则,药物不能产生新作用，只能调节已有的功能.药物是双刃剑.既有治疗作用，又有毒副作用.药物的同一作用，在某些情况下是治疗作用，在另外一些情况下是不良反应.药物的效应是通过与机体的生理过程相互作用而产生的.,药物作用(action)chirality,手性药物)geometricalisomerism(几何异构,顺式或反式)etc.,44,药物的作用机制(MechanismsofDrugAction),Section4,药物的作用机制,非特异性作用(Nonspecificaction)Physicalorchemicalreaction:e.g.antacidOsmoticpressure(渗透压):e.g.bulklaxatives(容积性泻药)特异性作用(Specificaction)结构特异性药物，作用于特定靶点TakingpartinorinterferingmetabolismofcellAffectingtransportofphysiologicalsubstanceActingonenzyme:20%ActingonionchannelAffectingmetabolismofnucleicaidAffectingimmunemechanismGenetherapyandgeneticengineeringdrugReceptor:50%,药物与受体的相互作用(InteractionofDrugandReceptor),Section5,受体,Akindoffunctionalproteinwhichmediatessignaltransductionofcell.,生理、药理学反应,受体的特性,敏感性特异性饱和性竞争可逆性多样性亚型,受体学说,占领学说(Occupationtheory):1926Clark,1937Gaddumputforwardrespectively.1954Ariensrevises:intrinsicactivity1956Stephenson:sparereceptor,silentreceptor速率学说(Ratetheory):1961Paton:frequencyofthecollisionbetweenmolecularofdrugandreceptor.二态模型学说(Twomodeltheory):,受体与药物的相互作用,受体结合量与效应的关系：,直方双曲线,S型半指数曲线,D=0效应为0DKDDR/RT=100%,达最大效应DR/RT=50%即EC50时,KD=DKD值为EC50时的药物浓度值,Parameters,KD&affinity(亲和力):KD与亲和力成反比KD=EC50pD2=-logKD,与亲和力成正比,Response,Logconcentration,Parameters,Emax&intrinsicactivity(内在活性,)100%0Emaxrepresentstheefficacy(效能)ofdrugsEmaxreflectstheintrinsicactivityofdrugs,PrinciplesofDrug-ReceptorBinding,Affinity:strengthofattractionbetweendrugandreceptorPotency:amountofdrugneededtoproduceaneffectaffinityinfluencespotencyandvisversa,作用于受体的药物分类,激动剂(Agonist)完全激动剂(Fullagonist)=100部分激动剂(Partialagonist)0%100%拮抗剂(Antagonist)=0竞争性拮抗剂(Competitiveantagonist)非竞争性拮抗剂(Noncompetitiveantagonist),Partialagonist(部分激动剂),具有激动剂和拮抗剂的双重特性单用时表现为激动作用，与完全激动剂联合应用又表现为拮抗作用。,Partialantagonist(部分拮抗剂),以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性具有内在拟交感活性的-受体阻断药，吲哚洛尔(Pindolol)、醋丁洛尔(acebutolol)。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为-受体激动作用。,竞争性拮抗剂（Competitiveantagonist）,competeforthesamebindingsitereversiblebinding,Agonist+antagonist,Increasedagonist+antagonist,当A0，上式即Clark基本公式。A越大，则E/Emax越小，在加用拮抗剂浓度为A时，要产生不加A的药效，势必增加D的用量，设由Do增加到DA，则：,AntagonisticIndex(pA2),当DA比DO大一倍时，将A的浓度称为半拮抗浓度A2。,反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,Noncompetitiveantagonist,bindtoalternativecellularsiteandalteractionofligand,Mechanismsofreceptorantagonism,Mechanismsofreceptorantagonism,储备受体(SpareReceptors),通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药的敏感性。拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。非可逆性结合或其它原因丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。,20,10,30,10,20,30,Sparereceptors(receptorreserve),MAX,MagnitudeofresponseISNOTproportionaltoreceptoroccupancy,二态模型学说,Conformationofreceptor:activate(Ra)inactive(Ri)theeffectofdrugliesontheaffinityofdrugtothetwoconformation.,11.受体类型,Gprotein-coupledreceptorsLigand-gatedionchannelreceptorsTyrosine-kinasereceptorsIntracellularreceptorsreceptorsincytoplasm:steroidhormonereceptorsinnucleus:thyroxineOtherreceptors,反馈调节(Feedbackregulation),受体脱敏(Receptordesensitization,alsoreferredtoasadaptation,refractoriness,ordown-regulation)：Rapiddesensitization-快速耐受(tachyphylaxis)受体的磷酸化Slowdesensitization-慢速耐受(bradyphylaxis)受体合成下降Homologousdesensitization:Receptormoleculephosphorylation,internalizationandproteolysis,decreasedsynthesis,etc.Heterologousdesensitization:Inhibitionorlossofoneormoredownstreamproteinsthatparticipateinsignalingfromotherreceptorsaswell.受体增敏(Receptorh