高等药物化学PPT课件

高等药物化学AdvancedMedicinalChemistry,课程简介及要求,学时：60学分：3要求：专业必修参考书籍：Theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction,2ndEdition,RichardB.Silverman,AcademicPress.ThePracticeofMedicinalChemistry,2ndEdition,CamilleGeorgesW.,AcademicPressMedicinalNaturalProducts:ABiosyntheticApproach,3rdEditionPaulMDewick,JohnWileyandSons,Ltd.,PublicationBiochemistry,theChemicalReactionofLivingCells.2ndEdition,DavidEMetzler,AcademicPress各类专业期刊文献资料,第一章导论,本章主要内容药物发现的历史中西药发展过程中的特点与差异药物化学、分子设计与药物发现药化的定位药物发现过程基本规划与要求,5000年以上历史神农本草经本草纲目炼丹术方法：原始-神农尝百草学说：五行学说、虚实症侯千金要方伤寒论,药物发现历史,中国：,1600BC：书EbersPapyrus配方与咒语-宗教460377BC：希波克拉底（Hippocrates）:古希腊希波克拉底全集（CorpusHippocraticum）希波克拉底誓言：仰赖医神阿波罗埃斯克雷波斯及天地诸神为证，鄙人敬谨直誓，愿以自身能力及判断力所及，遵守此约：凡授我艺者，敬之如父母，作为终身同业伴侣，彼有急需，我接济之。视彼儿女，犹我兄弟，如欲受业，当免费并无条件传授之。凡我所知，无论口授书传，俱传之吾与吾师之子及发誓遵守此约之生徒，此外不传与他人。我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条，并检柬一切堕落和害人行为，我不得将危害药品给与他人，并不作该项之指导，虽有人请求亦必不与之。尤不为妇人施堕胎手术。我愿以此纯洁与神圣之精神，终身执行我职务。凡患结石者，我不施手术，此则有待于专家为之。无论至于何处，遇男或女，贵人及奴婢，我之唯一目的，为病家谋幸福，并检点吾身，不作各种害人及恶劣行为，尤不作诱奸之事。凡我所见所闻，无论有无业务关系，我认为应守秘密者，我愿保守秘密。尚使我严守上述誓言时，请求神祇让我生命与医术能得无上光荣，我苟违誓，天地鬼神实共殛之。,国外：,方法：泻下、发汗、催吐（净化内脏）希腊毒素-解毒（毒性耐受）Mithridaticum:54组分，Pontus国王专用解毒剂；-古希腊发展：Theriac:70组分-古罗马，药典收录到16世纪末学说：非神降病人体：多血质、抑郁质、粘液质及胆汁质，对应火、水、气、土（希腊自然哲学）,古罗马：公元1世纪：Dioscorides-植物药公元130年：Galen药草学：单性药，复性药,18世纪末:经验科学,基于现代药物概念的药物发现史,对自然规律认识的发展：物理化学及有机化学的发展元素、化合物、化学计量、原子理论合成化学的发展药物合成,植物来源药物提取生物碱的发现1803年，那可丁narcotine;1805年，吗啡morphine;此前罂粟中发现化合物均酸性：提出碱性药物可存在于植物中，-ine;生物碱的发现是药物化学新纪元法国药学家CharlesLouis提出取消多组份药物,现代药物发现史-例,水杨酸类与阿司匹林第一个畅销药物Paracelse:柳树与风湿苏格兰医生ThomasJohnMacLagan：水杨苷1839水杨醛,1899临床阿司匹林：解热，风湿磺胺类抗菌药来自染料工业的突破1865年，BASF公司苯胺-伊红-槐黄-亚甲蓝-偶氮染料1880s，德国化学家PaulEhrlich：活细胞可被染色-如果细菌被染色，是否可改变其致病性？1927，GerhardtDomagk:选用偶氮染料抗链球菌（该类染料可染色皮草并难清洗）-盐酸二氨基偶氮苯-磺酰胺二氨基偶氮苯*盐酸具有高活性-偶氮磺胺（百浪多息prontosil）-1939诺奖：生理学与医学1943年，罗斯福-富兰克林之子被百浪多息治好法国科学家：机制研究-活性部分为磺胺部位而非染料-大量磺胺类药物,现代药物发现史-例,抗生素的发现1928.9英，圣玛丽医院，细菌学家弗莱明1944德国化学家钱恩和英国的病理学家弗罗里1945诺贝尔生理学及医学奖金瓦克斯曼：放线菌，链霉素抗结核病1952年获生理学医学奖“如果你有什么特殊的收藏，又不避模仿之嫌，从收藏中挖掘出其真正的价值，那么，你就有可能获诺贝尔奖。”,现代药物发现史-例,抗肿瘤药物天然药物：鬼臼毒素类(中国)；长春花碱与长春新碱；1970s,美国，尼克松“国家癌症计划项目”：喜树碱（中国产），紫杉醇合成药物：第一个，氮芥类分子,药物发现历史,化学药（近现代）,现代中药化学药生物药基因药,动物药植物药矿物药,简单加工的天然药（以中药为代表）,药物化学、分子设计与药物发现,MedicinalchemistryIUPAC：Medicinalchemistryconcernsthediscovery,thedevelopment,theidentificationandtheinterpretationofthemodeofactionofbiologicallyactivecompoundsatthemolecularlevel.Emphasisisputondrugs,buttheinterestofthemedicinalchemistryisalsoconcernedwiththestudy,identification,andsynthesisofthemetabolicproductsofdrugsandrelatedcompounds.,药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的阐明。药物化学主要是以药物研究为主，对一般的生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成,药物化学,英文中有两个术语译作药物化学,PharmaceuticalChemistry提供使用药物的化学基础研究药物生产的工艺创制新药,MedicinalChemistry分子设计，合成靶点发现与机制研究创新药物,分子设计、结构修饰,合成、分离、纯化结构鉴定,活性分析（模型建立、筛选）,先导化合物,DrugDiscovery,分子机制,药物发现DrugDiscovery过程,现代药物发现核心前提：发现先导化合物,无先导化合物青霉素、链霉素有先导化合物：优化、筛选、药代、临床观察等,药物化学研究阶段,Adiscoverystep:choicetargetordiscoveryandproductionofleadcompoundsAnoptimizationstep:improvementoftheleadstructure(SAR)Adevelopmentstep:improvement,finetuning(pharmacokinetic,pharmaceutic),基础研究：确定特定疾病的治疗靶点寻找先导药物,药物发现过程,药物发现过程,可行性分析（Feasibility）检测的生物模型及分析方法的建立SAR（structureandactivityrelationship）获得先导化合物（Leadcompound）,药物发现过程,项目研究：药学研究：药化、制剂、质量标准药理学研究：主要药效、普通药效临床前毒理学研究总体评价：非临床开发临床研究：I、II、III期临床研究,第二章药物设计基础,本章主要内容生命科学基础信号转导：受体与配基相互作用内源性活性物质药物作用靶点机体-药物作用药物的吸收、分布与排泄,生命科学基础知识,基于机理的药物设计（MechanismBasedDrugDesign）根据疾病的发病原因及药物防治疾病机理，针对关键环节及限制性步骤，同时考虑药物在体内的转运和代谢而设计药物,信号传导,SignalTransduction外部信号传导到细胞内部，并引起细胞内系列反应的过程信号传导调节系统：神经系统-神经递质内分泌系统-激素神经递质及激素信号传导分子（内源性活性物质）,内源性活性物质,生物活性多肽（特殊空间构象-专一识别）心钠素（心房利钠肽ANP）作用：利尿、促血管扩张来源：126mer的前激素酶裂解产物结构：28mer(99-126),人工合成(102-126):Arg-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Cys-asn-Ser-Phe-Arg-Tyr作用原理：利尿：肾介导血管扩张：增加血管平滑肌细胞环磷鸟苷（cGMP）,内源性活性物质,核苷与核酸内源性调节因子生长因子肝细胞生长因子表皮细胞生长因子血管内皮生长因子神经生长因子细胞因子a-干扰素,2020/5/3,32,生命科学基础知识,健康生命体的特征：体内受体与内源性活性物质相与作用，自我调节，达到一个稳定平衡从生命科学角度来看，体内信号传导途径发生差异，导致平衡失调，是疾病产生的基础,内源性活性物质,各类受体,信号传导,生理机能,靶点？,靶点？,？,药物作用靶点药物作用的分子机制,对已知靶点的进一步研究和新靶点的发掘，一直是药物设计重点关注的问题,药物作用靶点药物作用的分子机制,分子水平认识药物作用特性：配体结构研究受体结构研究：site-specificmutagenesis;chimericreceptorconstruct,药物作用途径,非特异性：对症治疗特异性：对因治疗药物作用效果、部位及途径，决定药物用途,药物效应的产生,受配体相互作用例外：胃药抗酸剂中和作用药物效应具有改变机体任何功能潜能不能赋予机体细胞新的功能激动与拮抗,激动与拮抗,药物效应阶段,药物受体复合物形成细胞内信使形成/离子通道开放其它功能体如蛋白激酶被激活,机体药物相互作用,（药剂相）,给药,注射，口服直肠，粘膜,代谢,吸收，分布结合，排泄,（药代相）,（药效相）,转运,靶点,药效,药物的吸收、分布与排泄,第三章受体与药物的相互作用,中西药发展史中的相同与分化点药物化学在药物发现中的作用与地位药物发现基本过程药物发现相关基本概念,前部分回顾,在药物发现过程中，找到先导物是关键,疾病产生：内源性活性物质与体内受体相互作用的平衡被打破靶点,受体：药物作用的最初靶向(药物作用靶点),门控离子通道受体调节基因转录的细胞核内受体具酶活性受体与胞质酶紧密结合受体G-蛋白偶联受体核酸,问题：作为药物靶点的受体，应该具有怎样的特征？,GPCR受体,GPCR-鸟苷结合调节蛋白（G-Protein）偶联受体，已知最大受体家族,G-Protein：GuanineNucleotide-BindingRegulatoryProtein,GPCR：G-ProteinCoupledReceptors,受体,肽、激素、神经递质趋化因子、脂类、糖蛋白二价阳离子及光线等,GPCRs,构象改变,激活各种G-Protein,激活信号传导链,离子通道、酶等活性改变,细胞内第二信使生成速率改变,受体,趋化因子受体ChemokineReceptor与多种重大疾病有关,SDF-1a,CXCR4asco-receptorinHIVentry,离子通道（IonChannel）,受体特性：识别与引发生物响应（信号放大）离子通道：选择性结合离子，引发生物响应,离子通道构成特性：APore：搬运离子Gates：oneormore,针对相应刺激可开可关接收刺激的传感器：Sensors,重要特点：构象可塑性，调节三态：开；关：激活态。,酶Enzyme,抗肿瘤新靶点：蛋白酪氨酸激酶（PTK）来源：生长因子受体及某些致癌基因产物功能：细胞正常生长必需，几乎在所有增殖性疾病中起主要作用通过对PTK的有效抑制有助于发现特异性抗肿瘤药物,核酸,所有蛋白质合成都是DNA模板上基因表达的结果，在核酸水平上阻止关键蛋白质的合成可以达到干预疾病的目的核酸（DNA/RNA）成为靶点作用方式直接作用间接作用,核酸间接作用,反义药物：,反义DNA反义RNA核酶（ribozyme）,特点：寡聚核苷酸，其序列与含目标蛋白信息的mRNA的某段互补，从而能与之结合，从基因复制、转录、MRNA剪接、转运、翻译等水平上对基因表达进行调控，阻断蛋白的合成，达到治疗的目的。又称基因治疗,PNA，肽核酸,反义核酸:,嵌入剂及配基，直接作用,DNA嵌入剂(intercalator)及高选择性配基多以天然产物为先导物，设计优化而得。能嵌入或序列选择性地结合于DNA小沟（DNAminorgroove）。从而损伤DNA使细胞死亡。发挥抗癌的细胞毒作用。纺锤菌素、司他霉素、刺胞霉素等。,3.药物作用靶点受体、酶、离子通道、核酸、糖类大分子作用：与各种内源激素、神经介/调质、生长因子等相互作用，导致细胞代谢和功能的改变（酶的激活，cAMP浓度的变化及离子的流动等），最终表现为特殊性的生化作用和药理效应。各种药物作用的理想靶点,什么是受体？,一、受体的发展历史A1878年，N.Langley：研究阿托品与匹鲁卡因的相互拮抗作用时，提出与腺细胞神经末梢上某些物质有相互作用。,阿托品,匹鲁卡因,受体的发展历史,B1897年，PaulEhrlich：不同细菌产生的毒素会与身体内细胞的不同特异性位点相结合。,受体的发展历史,支链理论（Side-ChainTheory）：细胞表面存在具有能特异性结合毒素的分子的特殊官能团的支链，命名为受体（Receptor）当毒素与该支链结合时，会产生另外的支链，并释放到血液中。,现在看来，所谓产生的新的支链，应为抗体（antibody）它们可以化学计量与大分子毒素相结合,受体的发展历史,1905-1906年，Langley在研究箭毒对尼古丁引起的肌肉收缩的抑制作用时，提出：,存在一个接受性的物质，它可以接受刺激，并导致肌肉收缩,这是人类第一次真正意义上意识到受体具有两种功能特征分子识别与信号放大能力,Recognition(2)UnchangedslopeanddecreasedBmax,thedisplacementisofthenoncompetitivetype(3)IntermediatecaseswhereboththeslopeandBmaxaremodifiedalsoexist.,替代曲线（抑制曲线）,竞争性替代Cheng-Prusoff方程,(1)Ki抑制常数(2)L:放射性配体浓度(3)Kd:由Scatchard图得出,酶定义,什么是酶？酶的反应特征123酶的作用机理1.邻基效应；2.共价催化；3.酸碱催化4.静电催化与去溶剂化；5.扭力、应力辅酶催化,酶抑制与失活,药物耐受药物协同可逆酶抑制剂竞争性抑制剂非竞争性抑制剂不可逆酶抑制剂,药物抑制靶酶,氧化还原酶转移酶水解酶异构酶,酶动力学,米氏方程Lineweaver-Burk图（双倒数图）,酶动力学分析：略,作用环节,抑制单一酶抑制联酶反应中的一个酶抑制辅助因子的作用或再生抑制级联反应的两个酶抑制偶联反应酶抑制药物代谢酶,第四章新先导物探索概述,新药研究前提：确定新化合物的结构及新的作用机制尽快发现高活性，高选择性及低毒性化合物药物化学家,新先导物的探索方法,既有药物的改良以市售药物为先导物，通过结构修饰、物理和化学性质改良，保持或提高药物的治疗效果。,一、既有药物的改良,动力竞争、经济因素其它制药企业：希望有同样好产品发明企业：最大专利保护分类：Fischer,J.andGere,A.Pharmazie(2001)56:675682EarlyphaseanaloguesMeToocompounds,血管紧张素AT1受体拮抗药losartan,由Micoconazole衍生的具抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药,新药模仿之理由,成功率高可利用信息多，药理评价及临床试验等较易进行（也因缺乏创新而受责备）经济考虑：药企及民族工业角度（但市场小，竞争大）更高活性、新活性的发现,血管扩张药flosequinan与喹诺酮类抗菌药norfloxacin:电子等排体,二、系统筛选SYSTEMATICSCREENING,Extensivescreening（verticalscreening）对限定化合物进行彻底广泛筛选：中枢神经；心血管；肺及消化系统；抗病毒及抗菌；化疗活性等对象：多为独立研究或天然提取所得全新化合物。Sternbach:1.化学同系物研究少；2.易开展；3.可进行大量结构变换；4.有具挑战性化学问题；5.预期能获得活性化合物取决于药物化学家的能力与直觉,实例：zopiclone&taxol(紫杉醇),2.随机筛选Randomscreening,在确定的治疗方向上，用大量化合物进行筛选实例：具有抑制HMG-CoA还原酶作用的降胆固醇药mevinolin,预料之外活性：从真菌aspergillusnigerWB2346中获得BMS-192548，结构与四环素类似，作用于中枢神经，是神经肽Y受体的配体。,3.高通量筛选Highthroughputscreening,上述二者的结合，得益于机器人工程及体外试验的小型化。常用于放射性标记配体的置换及酶抑制；近年发展有荧光测定方法。,实例1：Insulinmimetics:,实例2：ORL1recept