经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键研究的意义

经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键注册研究解析,段琼文,NP-XLD-2015.12-001ValidUntil2017.12,声明,本幻灯可能涉及未在中国批准的处方信息，仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解）或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。贝伐珠单抗在中国并无乳腺癌适应症。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官（MIO）：China.mi择7,主要内容,晚期乳腺癌患者化疗适应证,HR阴性有症状内脏转移HR阳性但三线以上内分泌治疗失败的,中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015版）,靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试：贝伐珠单抗,a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kgq3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1Klenckeetal.ASCO2008;2Grayetal.JCO2009;3Milesetal.JCO2010;4Robertetal.ASCO2009,贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR，没有OS获益,靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试:索拉非尼,BaselgaJ,etal.ESMO2014.AbstractLBA8,RESILIENCE,卡培他滨联合索拉非尼较卡培他滨单药未能显著改善PFS,靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试:舒尼替尼,优效检验，假设PFS4m提升到6m,PFS,OS,NCT00435409,新型化疗药物在HER2-MBC的尝试：艾日布林,R,KaufmanPA,etal.ProcSABCS2012;AbstractS6-6.,R,301研究,研究主要终点:总生存期(OS)及无进展生存期(PFS),HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305,在2线内晚期乳腺癌解救化疗艾日布林较卡培他滨未能改善PFS,新型化疗药物在HER2-MBC的尝试：伊沙匹隆，白蛋白紫杉醇,晚期一线MBC患者,CALGB40502,RugoHS,JClinOncol.2015Jul20;33(21):2361-9.,HR=1.59(95%CI,1.31to1.93;P.001),HR=1.20(95%CI,1.00to1.45;lP=0.054),晚期一线伊沙匹隆周疗PFS差于紫杉醇周疗，白蛋白紫杉醇周疗较紫杉醇周疗未改善PFS,HER2阴性晚期乳腺癌化疗进展缓慢,近年出现的靶向药物和新型化疗药物，未能带来突破性疗效进展，均未有较大幅度PFS和OS的改善传统化疗方案仍然是HER2阴性晚期乳腺癌化疗的标准,优选药物,蒽环类多柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇抗代谢类卡培他滨吉西他滨其他抗微管类长春瑞滨艾日布林,其他药物,环磷酰胺卡铂多西他赛白蛋白紫杉醇顺铂表柔比星伊沙匹隆,NCCN指南推荐HER2阴性MBC单药化疗方案,NCCNBreastCancerGuideline2016V1,NCCN指南推荐HER2阴性MBC联合化疗方案,CAF/FACFECACECCMFDX（多西他赛+卡培他滨）GT（吉西他滨+紫杉醇）GP（吉西他滨+卡铂）PB（紫杉醇+贝伐珠单抗）,NCCNBreastCancerGuideline2016V1,晚期乳腺癌患者的一线化疗方案如何选择？,对于HER2-晚期转移性乳腺癌，若既往未接受过蒽环和紫杉辅助治疗，通常选择紫杉或蒽环为基础的方案，一线治疗可选择单药或联合方案，其他药物包括卡培他滨，长春瑞滨，吉西他滨，等。如果对于蒽环耐药或出现蒽环类药物达到累积剂量或出现蒽环类药物的剂量限制性毒性（如，心脏毒性），并既往未用过紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，后续化疗通常选择以紫杉类药物为基础的化疗，优选紫杉类单药。其他可选择的药物包括卡培他滨，长春瑞滨，吉西他滨，等。对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物，如果在紫杉类药物辅助化疗结束1年以上出现肿瘤进展的患者，复发转移后仍可再次使用紫杉类药物,中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015版）,主要内容,卡培他滨在体内通过三步酶联反应被活化,卡培他滨活化过程中三个催化酶：羧基酯酶（Carboxylesterase)胞苷脱氨酶(Cyddeaminase)胸苷磷酸化酶（TP）,MiwaM,etal.EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.,卡培他滨代谢酶在肿瘤中浓度高于正常组织,，,MiwaM,etal.EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.,卡培他滨通过利用肿瘤内高浓度胸苷磷酸化酶（TP）增加肿瘤内5-FU浓度，模拟连续静脉注射5-FU,胞苷脱氨酶,胸苷磷酸化酶,胸苷磷酸化酶,卡培他滨MBC关键注册三期临床研究背景,对于蒽环类治疗失败的患者，紫杉类为基础的方案是标准治疗多西他赛单药治疗是蒽环经治患者的有效方案临床研究提示卡培他滨单药治疗蒽环，紫杉经治的多线治疗失败的患者缓解率仍然能达到20-26%，中位生存期超过1年1，2卡培他滨因为较少引起骨髓抑制相关事件是联合化疗的理想药物动物实验提示紫杉类药物能上调肿瘤组织内TP酶，因此多西他赛与卡培他滨联合化疗有协同作用，提高抗肿瘤活性I期临床研究确定了卡培他滨1250mg/m2BIDd1-14，联合多西他赛75mg/m2，d1，Q3w，的给药剂量，供三期临床研究进一步探索联合化疗XT与多西他赛100mg/m2，d1，Q3w的疗效和安全性的比较,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,卡培他滨MBC关键注册研究目的和设计,主要目的：验证XT组TTP优于T组次要目的：验证XT组较T组有更优的ORR，两组至少有等效OS，如果OS等效假设成立验证XT组OS优于T组其他目的：安全性，QOL,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,卡培他滨MBC关键注册研究主要入组标准,18岁女性不可切除的局部晚期/MBC经蒽环方案治疗失败1处可二维测量、未经放疗的病灶肝转移20mm肺、皮肤和淋巴结转移10mmKPS评分70%生存预期3个月,经蒽环治疗失败，体力状态好MBC,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,研究对蒽环治疗失败的定义,在接受含蒽环方案化疗时，没有改善直接进展在经历4个周期含蒽环方案化疗后仍无缓解在含蒽环方案（新）辅助化疗后2年内复发含蒽环方案化疗获得暂时缓解，但随后接受同样治疗时进展或在最后一次给药后12个月内进展,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,卡培他滨MBC关键注册研究主要排除标准,既往多西他赛治疗（既往可以接受过紫杉醇治疗）ABC/MBC患者经历3种化疗方案近4周内接受过中轴骨放疗近4周内接受过化疗近10天内接受过内分泌治疗有明显的心脏病，CNS转移迹象，对5-FU过敏，意外发生过对含聚山梨醇酯80成份的药品或氟尿嘧啶的严重反应近5年内患过其他肿瘤,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,其他排除标准,中性粒细胞1.5x109/L血小板100 x109/L血清肌苷1.5UNLALT，AST，ALP5UNL血清胆红素1UNL,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,研究评估,基线评估项目：治疗开始2周内做心电图,胸片，骨扫描，肿瘤评估，治疗开始7天内评估生命体征，Karnofsky体力状态评分，血常规，血生化，尿常规肿瘤评估：WHO标准，6周一次，48周后12周一次，以及停药的2周内。首次有反应的患者需在4周后确认疗效,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,统计学考虑,假设T组中位TTP为4.5个月，XT组延长6周，=0.05，Power=80%，需要454例可评估病例，假设10%的脱落率，需要入组500例患者假设ORR从45%提高到60%，454例可评估病例，可以达到90%的Power,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,患者基线特征,16个国家75个中心入组511例患者,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,既往治疗情况,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,蒽环类治疗失败，多发肝/肺/淋巴结转移，体能评分较好的患者,XT显著延长至疾病进展时间,疾病进展风险下降35%,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,XT显著延长总生存时间,死亡风险下降23%,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223,两组后续治疗相似,XT组显著提高客观缓解率,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223.,*WHO标准,安全性：3/4级不良事件,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223.,*4级不适用；HFS=手足综合症,24%,17%,14%,16%,14%,XT：减量后毒性减少,LeonardR,etal.AnnOncol2006;17:137985.,报告不良事件的周期数,第二及后续周期的剂量,足量：X1,250BIDT75(共670周期),减量：X950BIDT55(共405周期),腹泻,口腔炎,手足综合征,中性粒细胞减少性发热,XT剂量减少不影响OS,LeonardR,etal.AnnOncol2006;17:137985.,XT：对生活质量没有负面影响,OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223.,讨论,在多西他赛基础上加入卡培他滨降低了23%的死亡风险，延长3个月生存期，生存优势在早期就已显示出并贯穿整个研究随访期多西他赛单药组的OS11.5个月与其他的三期临床研究结果相似（OS在9-12个月之间），ORR达到30%也与之前的三期临床研究结果一致，单药多西他赛是一个高抗肿瘤活性的方案，没有其他研究证明其他方案较单药多西他赛治疗MBC有生存优势两组患者研究结束后使用后续化疗的比例相似（70%，63%），联合组多西他赛剂量减少到75mg/m2，之前并未显示足剂量多西他赛会增加死亡风险，因此XT组较T组的生存优势得益于卡培他滨联合组的不良反应可控，较多发生手足综合症和胃肠道反应，与已知安全性一致，单药多西他赛组较多发生肌肉痛，关节痛，粒细胞减少性发热值得注意的是从QOL调查问卷结果联合组增加的手足综合症和胃肠道反应没有较单药组降低生活质量,卡培他滨MBC关键注册研究小结,卡培他滨联合多西他赛较多西他赛单药有显著生存获益对于下列患者，卡培他滨联合多西他赛是一个重要的选择蒽环治疗失败疾病进展迅速内脏转移体能状态好卡培他滨联合多西他赛不良反应可控对生活质量无负面影响,卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效,1.MavroudisD,etal.AnnOncol.2010;21(1):48-54.2.LckHJ,etal.BreastCancerResTreat.2013;139(3):779-87.,卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP、PFS和OS方面均无显著差异,ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期,AB-01：晚期一线EP方案较EC方案无疗效优势,LangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,1996-1999,综合其它几项类似研究的结果晚期乳腺癌蒽环+紫杉方案未较EC/FAC显示出生存优势,OS,PFS,LangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,AB-01：EPvsEC安全性,EP在晚期一线较EC方案没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合,LangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,卡培他滨联合多西他赛与多西他赛联合吉西他滨一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效,1.ChanS,etal.JClinOncol.2009Apr10;27(11):1753-60.2.SeidmanAD,etal.AnnOncol.2011May;22(5):1094-101.,卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异,ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期,GTXvs.XTG：XT组的骨髓抑制发生率显著低于GT组,SeidmanAD,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.15s):(Abst1000).,*P0.001,76.4%,30.5%,28.7%,7.5%,8.0%,0.0%,小结,卡培他滨联合多西他赛是蒽环治疗失败，疾病进展迅速，内脏转移，体能状态好MBC患者的重要选择卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效EP在晚期一线没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异，卡培他滨联合多西他赛骨髓抑制发生率显著低于吉西他滨联合多西他赛,主要内容,卡培他滨相关手足综合症发生率,关键注册研究联合组HFS发生率65%，3级HFS发生率24%,卡培他滨引起HFS的可能机制,卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚：观点1：认为是5-fu的代谢产物而非5-fu本身导致观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。,JCancerInvest，2002，20(1)：310EurJOncolNurs，2004，8(Suppl1)：s31-40JOncolPharmPractice，2006，12(3)：131-141JClinPharmaeokinet，2006，45(6)：567592JCancerResClinOncol,2010,分级标准,NCI分级标准WHO分级标准加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准,NCI分级标准,Nagore,E,etal.AmericanJournalofClinicalDermatology,2000;1:225234.,Blum.J.L,etal.JournalofClinicalOncology,1999;17:485-493.,TURANDOT试验的亚组分析：Cox比例风险分析手足综合症的发生与疗效的关系,无进展生存时间和总生存时间的Cox比例风险模型(手足综合症：时依协变量),*多变量模型的重要基线因子：所有模型中的ECOG评分(0对比1-2)、两个总生存时间模型中的雌激素受体/孕激素受体状态(任何阳性对比其他),不论是否考虑手足综合症分级，手足综合症的发展均与无进展生存时间和总生存时间的延长有强烈的相关性(单变量分析)在患手足综合症的患者中，进展或死亡的风险降低超过40%(在多变量分析中危险比为0.56)，而总生存时间的风险降低超过55%(在多变量分析中危险比为0.44)总生存时间的风险下降度随手足综合症等级的增高而增高,1.Langetal,LancetOncol2013,在研究治疗前3个月内患有手足综合症的92例患者中，界标之后的中位无进展生存时间为10个月(95%CI6.2-13.4个月)，而在前3个月期间未患有手足综合症的123例患者中，该值为6.2个月(95%CI5.0-8.3个月)(双边log-rank检验，P=0.0026),早期发生HFS患者较无早期HFS有更好的无进展生存时间,无进展生存比例，%,早期HFS(N=92)无早期HFS(N=123,事件，n(%)中位值，月风险比(95%CI),早期HFS(N=92)无早期HFS(N=123,月,风险患者,Langetal,LancetOncol2013ZielinskiC,etal.SABCS2014.AbstractP3-6-10.,卡培他滨相关手足综合症的管理,根据级别暂停和调整剂量药物治疗局部护理,卡培他滨剂量调整方案,希罗达中文说明书,化疗引起的手足综合征药物治疗和物理治疗,1.朱京京,钱金芳,傅健飞.护理与康复.2013;