药学遗传学PPT课件

-,1,基本要求,理解：药物遗传学的基本概念，药物反应的遗传基础：异烟肼慢灭活；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症了解：生态遗传学，环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒；吸烟与肺部疾病重点和难点：药物遗传学的基本概念、药物反应的遗传基础,-,2,基本概念,药物遗传学(pharmacogenetics)：个体对药物的特异性(idiosyncracy)：,-,3,是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。,Pharmacogenetics,硝酸甘油气雾剂、舌下含片的体内吸收曲线,-,4,Idiosyncracy,在群体中，不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的（包括严重的副作用）的现象。产生的原因多取决于个体的遗传背景。如有些人对伯氨喹啉敏感。,-,5,第一节药物代谢的遗传基础,一、药物代谢过程（解毒）：药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。二、药物代谢的遗传研究：,-,6,一、药物的代谢过程：,药物膜蛋白转运吸收与血浆蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒）排泄,小结,-,7,药物的吸收,-,8,药物的吸收:一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，膜蛋白异常会影响吸收。药物的分布：许多药物在血液中与血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。,药物的代谢过程(小结1)：,-,9,药物的代谢过程(小结2)：,药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常会使药物不能产生正常的药效反应。药物的生物转化：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。,-,10,二、药物代谢的遗传研究,通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。,个体数,某时间的血药浓度,A,B,C,判断的依据:,是质量性状还是数量性状?,-,11,对控制药物代谢的基因的分析：,二、药物代谢的遗传研究,单基因遗传,多基因遗传,-,12,对控制药物代谢的基因的分析：,个体数,某时间的血药浓度,-,13,为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？,在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。,-,14,第二节异常药物反应的遗传基础,1、异烟肼慢灭活2、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症3、琥珀酰胆碱敏感性,-,15,1、异烟肼慢灭活,（1）异烟肼灭活过程（2）异烟肼灭活的遗传基础（3）人群中有两种类型,-,16,（1）异烟肼灭活过程,-,17,（2）异烟肼灭活的遗传基础,不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%30%N-乙酰基转移酶（NAT,简称乙酰化酶）基因簇：NAT1；NAT2；NATP基因定位：8pter-q11,-,18,（3）人群中有两种类型：,快灭活者(RR;Rr)：半衰期：45110min基因型：NATA/NATA或NATA/NATM慢灭活者(rr)：半衰期：24.5hrs基因型：NATM/NATM异烟肼给药时应注意的问题？,-,19,2、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,临床表现（1）G6PD参与的体内代谢（2）G6PD的遗传基础（3）G6PD变异型分类（4）G6PD缺乏症的细胞遗传学,-,20,临床表现：,临床表现：溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,-,21,（1）G6PD参与的体内代谢,葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADPHGSH,G6PD,H2O2,H2O,无氧糖酵解,（旁路代谢）,G6PD缺乏产生溶血的机理,-,22,产生溶血的机理,-,23,Heinzbody,-,24,（2）G6PD的遗传基础：,基因定位于：Xq28。遗传方式为：XR变异型400多种，我国300多种区域分布,-,25,G6PD缺乏症的分布：,呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。,-,26,（3）G6PD变异型分类：,酶活性严重缺乏（活性10%）特点：无诱因，反复出现慢性溶血酶活性中度或显著缺乏（活性60%）特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血酶活性轻度降低或正常或升高特点：表型正常,-,27,G6PD缺乏症患者禁用的药物：,抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶等。砜类药：氨苯砜、普洛明。止痛药：阿司匹林、非拉西丁。杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其他：蚕豆、丙磺舒、bal、大量Vk等,-,28,（4）G6PD缺乏症的细胞遗传学,男性患者为半合子，患者G6PD显著缺乏XaY女性杂合子为嵌合体，酶活性变异范围大XAXa约1/3易诱发溶血分析女性患者（轻度）后代患病风险？,-,29,女性杂合子（XAXa）,29,-,30,3、琥珀酰胆碱敏感性,早期作为外科醉品使用，他不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹2-3分钟，极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上。若立即输血，呼吸可以很快恢复。琥珀酰胆碱无毒的物质遗传基础：,假胆碱酯酶,-,31,遗传基础,琥珀酰胆碱敏感性属于AR。其基因为E1、E2共有5种变异型：,-,32,第三节毒物反应的遗传基础,生态遗传学（ecogenetics）：1、酒精中毒2、吸烟慢性阻塞性肺疾患3、吸烟与肺癌,-,33,生态遗传学（ecogenetics）,研究群体中不同基因型对各种因子有特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学归入生态遗传学的范畴。,-,34,环境因子,毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。,-,35,1、酒精中毒,（1）对酒精的耐受性有种族和个体差异（2）酒精在体内的代谢（3）酒精中毒的遗传基础,-,36,（1）有种族和个体差异,黄种人敏感者：80%白种人敏感者：5%酒精敏感者：摄入0.30.5ml/kg体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。,-,37,（2）酒精在体内的代谢,代谢过程：中毒机理：,-,38,酒精在体内的代谢,-,39,酒精中毒机理：,乙醛：刺激肾上腺、去甲肾上腺素分泌，引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状。,-,40,（3）酒精中毒的遗传基础,ADH:ALDH:不同的基因型对乙醇的敏感性：,-,41,ADH,-,42,ALDH,黄种人（约50）仅有ALDH1白种人全部为：ALDH1与ALDH2均有,-,43,不同的基因型对乙醇的敏感性：,、ALDH1：对乙醇最敏感、ALDH1：次之、ALDH2:最不敏感,-,44,2、吸烟慢性阻塞性肺疾患（COPD),慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘(COPD)。（1）临床症状：（2）遗传基础：（3）个体差异,-,45,（1）临床症状：,肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧，甚至肺心病为其主要特征。吸烟与COPD：,-,46,吸烟与COPD：,COPD的发生于吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白的缘故。但不是所有吸烟者都会成为COPD患者。说明COPD的产生有一定的遗传基础。,-,47,（2）遗传基础：,-AT保护组织免