恶性血液病合并病毒感染的诊治进展--2014 4 28ppt

恶性血液病合并病毒感染的诊治进展,概述CMV感染的诊治EBV感染的诊治VZV感染的诊治膦甲酸钠的临床应用,概念病毒(Virus)是一种形小体微、结构简单、寄生在细胞内的微生物一般特征以复制方式增殖病毒颗粒大小悬殊很大，从10nm-300nm形态有蝌蚪状、球状、砖块状和杆状等结本结构有核酸（DNAorRNA)、蛋白质衣壳和囊膜其全部结构统称为病毒体或病毒颗粒病毒本身不能进行新陈代谢（无核糖体和线粒体），只能在活细胞中寄生和繁殖，导致宿主细胞功能障碍、变性、死亡，引起疾病,病毒的特点,人疱疹病毒的分类,常用名正式命名所属亚科生物学特征单纯疱疹病毒1型人疱疹病毒1型繁殖快，溶解细胞,（HSV-1)在感觉神经节中潜伏单纯疱疹病毒2型人疱疹病毒2型同单纯疱疹病毒1型（HSV-2）水痘-带状疱疹病毒人疱疹病毒3型同单纯疱疹病毒1型（VZV）EB病毒（EBV）人疱疹病毒4型在淋巴细胞中繁殖与潜伏巨细胞病毒（CMV）人疱疹病毒5型繁殖慢，出现巨细胞，在淋巴细胞及分泌腺体中潜伏人疱疹病毒6型人疱疹病毒6型同巨细胞病毒人疱疹病毒7型人疱疹病毒7型同巨细胞病毒人疱疹病毒8型人疱疹病毒8型同EB病毒,恶性血液病患者免疫防御缺陷及常见感染病原体,病毒感染：疱疹病毒科：单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV)；副粘病毒科：腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、其他。,病毒感染与机体免疫力有很大关系。血液系统疾病，特别是恶性血液病患者常常经受放化疗，多处于免疫功能抑制/低下状态，极易遭受各类微生物感染。有研究表明恶性血液病是病毒感染的高危人群，恶性血液病患者EBV、CMV感染率分别为23.0%、47.2%，使用大剂量肾上腺皮质激素及有输血史者是其危险因素（1）。还有文献表明CMV感染占整个造血干细胞移植后病毒感染的70%；化疗药治疗多发性骨髓瘤（MM）引起带状疱疹的发病率国外报道约8.7522.3%（2-4），国内报道约6.725%（5-8）。白血病儿童带状疱疹患病率15%，是同龄健康儿童的50100倍。,6,1、恶性血液病并发病毒感染的临床研究。现代诊断与治疗，2004,（5）。2、SeokJinKim,et,al.ClinicalLymphoma41(3)3533575、李娟等。癌症；2008（27）4，429；6、钟玉萍等。中国实验血液学杂志；2009(17)1，214；7、练柳兰等。辽宁中医药大学学报；2010（12）6，2278、许权等。硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效观察。2008.8.1,恶性血液病合并病毒感染的现状,恶性血液病合并病毒感染的危害（尤其是EB/CMV）,恶性血液病患者出现病毒感染，常出现发热、肺炎、肝炎、心肌炎、肾炎等临床表现。病毒感染可以导致:延长化疗间歇或限制化疗剂量，影响化疗效果；骨髓衰竭(1)：增加患者出血及感染机会，不仅增加治疗费用，还增加因严重出血和感染导致的死亡率；增加骨髓移植的风险：恶性血液病患者如果感染了病毒，特别是CMV，在骨髓移植时易致间质性肺炎，病死率极高。,1、钱新宏等。病毒相关性骨髓衰竭【J】。国外医学：儿科学分册，1997,24（4）：175-177,亟需重视恶性血液病合并病毒感染的早期诊断、及时抗病毒治疗,概述CMV感染的诊治EBV感染的诊治VZV感染的诊治膦甲酸钠的临床应用,巨细胞病毒（CMV）,人类疱疹病毒5型1956年Smith首先分离有包膜的DNA病毒种属特异性高巨大细胞，嗜酸性包涵体国外60-80%的正常成人携带有CMV，我国成人感染率达95%以上，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。,CMV感染的病理机制,初次感染后，CMV将在宿主细胞中无限期存在成潜伏状态。可能累及多种组织器官，如：肺、肝、胰、唾液腺、中枢神经系统及肠道，这些部位可能是病毒潜伏场所。儿童和成年人感染CMV后，在外周血中出现具有抑制细胞毒表型的活化T淋巴细胞，如果宿主的T细胞功能受损，潜伏的病毒就可能复活并引起多种症候群。免疫抑制状态下发生的慢性刺激，为CMV活化，诱发疾病提供了条件。,CMV感染的定义,原发感染（2岁以下，接触传播，输血传播)激活（免疫抑制,怀孕）有临床症状的感染CMV病,肺炎肝炎胃肠道炎症脑病视网膜炎,CMV病,CMV肺炎的影像学表现（一）,双肺叶下部有实变影，斑片状毛玻璃影及多发小结节。,病理显示影像学的结节影为出血性结节,双侧非对称性沿支气管血管周围分布的实变影伴少量胸腔积液。,双侧非对称性斑片状云雾影，伴沿支气管血管分布的小结节,CMV肺炎的影像学表现（二）,CMV肺炎的影像学表现（三）,多发的边界不清的小叶中心性结（Arrowhead），及枝丫状模糊（Arrow）,CMV肺炎病人普通CT表现,CMV视网膜炎右眼沿颞下支视网膜血管的视网膜黄白色坏死,伴少许出血,眼底荧光血管造影显示坏死区视网膜荧光渗漏,伴出血荧光遮蔽,CMV视网膜炎,CMV视神经炎：视神经乳头充血水肿隆起，血管扩张迂曲，伴出血。,CMV视网膜血管炎，视网膜血管鞘，霜样改变,CMV视神经视网膜炎,CMV视网膜炎,CMV食道炎,临床表现:吞咽痛(按鹅口疮治疗无效)诊断:食道镜与活检典型的线形深溃疡,患者，男性，38岁，因“反复发热2月，发现HIV抗体阳性1周”收入，反复出现胸骨后疼痛,CD4绝对值61cell/ul,CMV感染及CMV病的诊断,诊断方法外周血中CMV抗原或DNA,RNA定量检测方法CMV病诊断临床症状+组织标本检测到CMV临床症状+外周血检测到CMV诊断CMV病，需要其他辅助的方法（免疫组化方法）PCR在CMV病的诊断中存在一定的局限性,桑福德抗微生物治疗指南（新译第43版）推荐,可治性致病病毒的推荐治疗方案一览,*若为基因1型，干扰素+利巴韦林联合博赛泼维或特拉匹维是一线治疗；*由于耐药率高，CDC不推荐使用；*在2008年，H1N1（非猪流感）高水平耐药，猪流感H1N1敏感。=无活性；=可能有活性；+=有活性，三线治疗（临床疗效最弱）；+=有活性，二线治疗（临床疗效弱）；+=有活性，一线治疗（临床通常有效）,膦甲酸是巨细胞病毒感染的一线治疗药物,桑福德抗微生物治疗指南（新译第43版）推荐,巨细胞病毒（CMV）感染药物-用法用量,膦甲酸钠在移植不同阶段(预防、抢先治疗及CMV病）用法用量,欧洲骨髓移植协作组推荐膦甲酸钠用于治疗造血干细胞移植巨细胞病毒感染,ManagementofCMVinfections:recommendationsfromtheinfectiousdiseasesworkingpartyoftheEBMT.BoneMarrowTransplantation(2004)33,10751081,概述CMV感染的诊治EBV感染的诊治VZV感染的诊治膦甲酸钠的临床应用,EB病毒（epstein-barrvirus,EBv），属疱疹病毒亚科，是惟一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒。人类是EB病毒的自然宿主，EB病毒感染与宿主免疫状态密切相关。EB病毒基因组可编码一系列与之相互作用或同源的产物，包括多种抗凋亡分子、细胞因子和信号转导蛋白，促进EB病毒感染、无限增生化（永生）和转化1。机体免疫力下降时，EB病毒可生长转化，在病毒编码蛋白和机体细胞蛋白间产生复杂的变化，引起多种疾病和肿瘤的发生2。,EB病毒（EBV）,研究证实，EB病毒不仅可以感染B细胞，还可感染人体T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞，因机体免疫状态不同而引起不同的EBV相关疾病。其中Burkitt淋巴瘤与EB病毒的密切相关性已被公认3。Peh等4报道，马来西亚半岛儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，T细胞NHL的EBV阳性检出率为12%，B细胞NHL检出率为23%。阿根廷非免疫缺陷儿童NHL中，EBV阳性检出率为25%5。相关文献显示，绝大多数NK/T细胞淋巴瘤病例呈EBV阳性6。韩国有研究显示，47.5%的NK/T细胞淋巴瘤与EBV相关7。另有文献报道EBV感染与霍奇金淋巴瘤（HL）关系较为密切，但在不同地区、性别及年龄之间，HL组织中EBV的检出率存在差异8。,EB病毒（EBV）感染与恶性血液病相关性,治疗及预后,虽然对EB病毒的治疗迄今为止还没有疗效肯定的药物,但有一些抗病毒药在体外能抑制病毒的繁殖与复制。对与病毒相关的疾病一般采用对症治疗。本病预后良好，一般不需特殊治疗，主要为对症治疗。,概述CMV感染的诊治EBV感染的诊治VZV感染的诊治膦甲酸钠的临床应用,带状疱疹(HerpesZoster),是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染引起的一种沿周围神经分布的红斑水疱并以神经痛为特征的病毒性皮肤病。本病为散发，无季节性，约90%发病年龄在50岁以上，小儿发病较少。诱因可为受凉、过劳、创伤、恶性肿瘤、免疫抑制药物治疗和器官移植等，从诱因到发病间隔3-7天，但多数患者查不出明显诱因。本病不传染、不遗传，患带状疱疹后，多数患者可获得终身免疫。,水痘-带状疱疹病毒的结构,带状疱疹发病机制,带状疱疹的好发部位,胸部：近50%头面部：10-20%颈部：10-20%腰部：10-20%骶部：2-8%全身：1%,带状疱疹临床表现,前驱症状：全身不适，局部疼痛皮疹：数天至数周后出现红斑、丘疹，继而发展为成簇的水疱。皮损常发生在身体的一侧，沿某一周围神经分布区排列，一般不超过体表正中线病程：约2-3周伴随症状：神经痛、淋巴结肿大（患部附近）、发热部分中老年患者于皮损消失后可遗留顽固性神经痛，持续数月或更久,带状疱疹性疼痛,皮疹出现前710天至皮疹出现后24周的疼痛,皮疹消退后疼痛持续超过1或3个月以上,只有疼痛没有皮疹,带状疱疹疼痛的特点,特殊类型带状疱疹,眼带状疱疹Ramsay-HuntSyndrome播散型带状疱疹顿挫型带状疱疹双侧带状疱疹无疹型带状疱疹,肿瘤合并带状疱疹,淋巴瘤患者骨髓移植术后出现坏疽型带状疱疹,乳腺癌患者合并大疱型带状疱疹,38,肿瘤合并带状疱疹：三叉神经眼支与上颌支同时受累,肝癌患者合并带状疱疹,39,带状疱疹的并发症及后遗症,带状疱疹治疗方法,抗病毒（最重要，应尽早进行）营养神经糖皮质激素免疫调节剂局部治疗：氦氖激光、半导体激光、黑光治疗、神经根封闭等主要目的：缩短病程，预防后遗症的发生,德国带状疱疹指南推荐抗病毒药包括膦甲酸钠,德国被许可的用于带状疱疹抗病毒治疗的药物一览表,Herpeszosterguideline1oftheGermanDermatologySociety(DDG).JournalofClinicalVirology26(2003)277/289,概述CMV感染的诊治EBV感染的诊治VZV感染的诊治膦甲酸钠的临床应用,1998年出版的我国第14版新编药物学上介绍的各种抗细菌药物有168种，而抗病毒药物只有11种。,抗病毒药物种类少,2000年出版的美国第16版Nelson儿科学的药物附录中介绍抗菌药66种，而抗病毒药物只有22种，且其中10种都是治疗艾滋病的抗HIV药。,由于病毒的生物学特性比较复杂，各种病毒之间的差异也大，即使同属疱疹科病毒，抑制CMV的更昔洛韦,对EBV就难起作用。抗病毒谱窄，限制了抗病毒药物的临床应用。,核苷类药物耐药问题日趋严重,ClinicalInfectiousDiseases2013;56(3):33543,2013年最新研究，54名血液病合并VZV感染的患者耐药检测数据完整的22名患者中，有6名患者发生TK相关耐药（图中黑色条带显示），耐药发生率达27%（95%CI：8%46%）,核苷类药物耐药机制,ArchDermatol1989,125:1548-50.ProgressinPharmaceuticalSciences.2007;31(2):49-53ReusserP,etal.BMT96;17(5):813,耐药原因主要是病毒株缺失胸苷激酶（TK）使ACV等同类药不能被磷酸化而失去抗病毒作用免疫缺陷患者（包括艾滋病、器官移植等）体内更容易出现TK缺失更昔洛韦的耐药与UL97andUL54基因的突变密切相联系,非核苷类抗病毒药物作用机制,间接抑制,病毒DNA聚合酶,直接抑制,分子式：,商品名：可耐通用名：膦甲酸钠氯化钠注射液化学名：二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物英文名：FoscarnetSodiumandSodiumChlorideInjection（PFA）,膦甲酸钠（可耐）简介,48,药代动力学特性,吸收：人口服不宜吸收（吸收率为1722%），必须静滴给药人的血浆半衰期为4小时膦甲酸钠可透过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液内药物浓度约为同期血药浓度的13-68%通过原型尿排泄，发病部位保持较高浓度,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,膦甲酸钠最强的焦磷酸盐类似物,膦甲酸钠属非核苷类广谱抗病毒药物，安全、有效，收录于美国、英国和欧洲药典。国外首先由阿斯利康公司于八十年代末投放市场，并于1991年9月获美国FDA批准，现已在15个国家上市获准使用。正大天晴作为国内首仿于1998年上市，且可耐原料出口主要到南美，阿根廷；可耐输液出口到巴西、哥伦比亚、马来西亚；膦甲酸钠区别于其他抗病毒药的三大优势：,1.作用机制独特：不依赖胸苷激酶的磷酸化过程，故极少耐药直接抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶活性，故直接抑制病毒复制,病毒DNA聚合酶,膦甲酸钠,核苷类（阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦等）,磷酸化后,间接抑制,直接抑制,依赖胸苷激酶催化,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）水痘-带状疱疹病毒（VZV）巨细胞病毒（CMV）人类乳头瘤病毒（HPV）乙型肝炎病毒（HBV）EB病毒人免疫缺陷病毒（HIV）对一些RNA病毒（如流感病毒等）也有一定的抑制作用,2.抗病毒谱广符合恶性血液病合并多种病毒感染的现状,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,*以T淋巴细胞为对象的研究表明膦甲酸钠可通过上调机体的胸腺素表达水平，增强机体的免疫力*使用基因芯片技术也确认膦甲酸钠增强了与信号传递及免疫调节相关基因，间接增强免疫调节作用,刘妍、成军等应用抑制性消减杂交技术筛选膦甲酸钠免疫调节基因解放军医学杂志2004;6:527-530刘妍等应用基因表达谱芯片技术研究膦甲酸钠处理Jurkat细胞后的差异表达基因解放军医学杂志2004;5:386-399,3、具有免疫调节作用,研究背景：膦甲酸钠用于320名接受干细胞移植的患者，年龄为15-72岁（中位年龄为45岁）。其中，65名患者为治疗CMV病，248名患者为抢先治疗，7名患者为预防治疗。全部的320名患者中有194名患者曾接受过更昔洛韦治疗，这中间的99名患者为更昔洛韦疗效不佳，95名患者因骨髓抑制停用更昔洛韦。使用膦甲酸钠后52%患者症状好转。77%CMV抗原血症消失，13%有改善。无CMV病毒突破。,53,54,结论：膦甲酸钠是一个有效、安全的、可以替代更昔洛韦的抗CMV药物,IntJHematol(2010)92:351359,Ref：Randomizedmulticentertrialoffoscarnetversusganciclovirforpreemptivetherapyofcytomegalovirusinfectionafterallogeneicstemcelltransplantation.Blood2002；99（4）：1159,可耐相比更昔洛韦更少发生严重中性粒细胞下降,数据源自欧洲EBMT的多中心随机临床研究，其中膦甲酸钠组：60mg/kg,bid,诱导14天,若病毒已转阴则停药,若病毒未转阴则以90mg/kg/d再维持治疗14天；更昔洛韦组：5mg/kg,bid,诱导14天,若病毒已转阴则停药,若病毒未转阴则以6mg/kg/d再维持治疗14天.,可耐用于无法接受更昔洛韦的病例,由于血细胞减少或骨髓衰竭，约1/3的病例不能持续接受更昔洛韦的预防方案。39例来自多中心的因骨髓抑制无法接受更昔韦者，其中2439（62）为实施TCD（T细胞移除，T-celldepletion）者，给予膦甲酸钠60mg/kg/d的预防方案（共22-60d