卒中的规范化诊疗与抗栓泰嘉

缺血性卒中诊疗规范与流程,河北医科大学第三医院神经内科刘俊艳,病历摘要一,M/66岁，左利手，80kg；主因言语不清、左侧肢体活动不利2.5小时到院。既往HT病史17年，“脑梗死”病史1年,一直服用ASP100mg治疗，否认DM。查体: Bp170/80 mmHg，完全性运动失语，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力1级，左下肢肌力2级，左侧病理征阳性；NIHSS评分19。,诊疗过程,急检头颅CT(-)血常规：血小板计数17109/l；血凝检测：APTT、PT均正常随机血糖：6.7mmol/l初步诊断：急性脑梗死；高血压病；,进一步诊疗计划？,降压治疗？脱水降颅压？口服抗栓药物？静脉溶栓？,超早期血管再通-缺血性卒中最有效治疗措施,溶栓 抗栓,t-PA,抗凝 ？ 抗血小板,静脉溶栓的依据,年龄7分；排除溶栓禁忌症。,溶栓排除标准,A：既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血的动脉穿刺B.近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征,C严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者D体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据E.已口服抗凝药INR17，48h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)F.血小板计数低于100x109L，血糖180mmHg或舒张压100mmHgH.妊娠I不合作,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,平扫CT显示或 除外,溶栓治疗前应行头颅平扫CT检查(I级推荐),卒中接诊流程：接诊45分钟内完成有关头部影像、ECG及血液学检查；血常规、凝血功能和生化检查(I级推荐)；所有脑卒中患者应进行心电图检查(I级推荐)；用神经功能缺损量表评估病情程度(级推荐)；应进行血管病变检查(级推荐)，但在症状出现6 h内，不过分强调此类检查,静脉溶栓前准备,该患者诊疗过程,向家属交代病情并签署知情同意书准备溶栓r-tPA静脉溶栓:0.6mg/kg体重，10mg静静脉推注,余40mg30分钟内静脉滴注；溶栓后24h复查CT(-);,溶栓后神经系统症状改善：NIHSS评分由19减至13,溶栓治疗过程中注意事项,密切监测血压;溶栓时或结束后至少30分钟内尽量避免留置导尿;最初24小时尽量避免:中心静脉穿刺和动脉穿刺;下鼻饲管不使用阿司匹林或抗凝剂,溶栓后出血转化的治疗,皮肤、粘膜及穿刺点：压迫止血凝血功能检查/头颅CT症状性ICH：停用抗栓治疗药物(1级推荐，C级证据) ；新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、血小板；血液科或神经外科会诊，手术需在凝血功能纠正后进行。,何时开始抗凝和抗血小板治疗： 对需要抗栓治疗的患者可于出血转化病情稳定后710d开始抗栓治疗；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林,该患者： 急性脑梗死、高血压病的诊断足够吗？,缺血性卒中,大动脉粥样硬化性卒中,心源性卒中,小动脉闭塞,其他病因,病因不明,病因,动脉到动脉栓塞,载体动脉堵塞穿支,低灌注/栓子清除下降,混合型,发病机制,高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、高龄、代谢综合征,危险因素,缺血性卒中诊治个体化依据,偏瘫、昏迷,脑梗死,心源性,大动脉粥样硬化,非脑梗死,病理诊断,小动脉闭塞,其他病因,病因诊断,病因不明,缺血性卒中的诊断内容,症状诊断,缺血性卒中治疗机制,血栓形成过程 抗栓治疗机制 血管损伤 减少危险因素 戒烟、降压、降糖、降脂 血小板黏附、激活、聚集 血小板聚集抑制剂凝血酶形成和纤维帽形成 抗凝剂：肝素、华发令 血栓形成 纤溶剂,缺血性卒中,高血压、高血脂,心源性卒中,抗凝：华法林,控制危险因素：降压、他汀,卒中病因不同干预措施不同,非瓣膜性AF患者卒中危险评估:CHADS2评分: 心力衰竭-1分高血压-1分 CHADS2评分1分抗凝治疗年龄75岁-1分糖尿病-1分脑血管病史-2分,缺血性卒中,高血压、高血脂,小动脉闭塞,抗血小板：阿司匹林/氯吡格雷,控制危险因素：降压、他汀,标准他汀：LDL100mg/dl,卒中病因不同干预措施不同,缺血性卒中,高血压、高血脂,大动脉粥样硬化,控制危险因素：降压、他汀,抗血小板：氯吡格雷/阿司匹林,强化他汀：LDL50%的动脉狭窄或闭塞通过发现微栓子信号来判断不稳定斑块和A-A栓塞的存在,诊断价值,优点：无创、简便,缺点：颞窗穿透力影响数据采集 不能显示组织形态学变化,缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志,外膜,中层,外弹力膜边界,内膜,导管,腔,导丝,导丝影,IVUS: 正常与病变血管的解剖,偏心病变,正常血管,同心病变,3.1 mm,3.1 mm,IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷,经食管心脏超声（TEE）,TEE是将探头置入食管内，从心脏的后方向前近距离探查其深部结构TEE是探测主动脉弓粥样硬化的重要手段,优点：避免了胸壁、肺气等因素干扰，图像更清晰,缺点：会引起操作相关性不适,缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志,CT血管成像（CTA）,颅、内外动脉,主要探测部位,评估管腔狭窄程度了解斑块性质：成分、溃疡、出血等,诊断价值,优点：无创、立体、可任意角度旋转观察,缺点：分辨率相对较低，显示细小血管不及血管造影,缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志,RICA狭窄的CTA表现（MIP）,磁共振成像（MRA）,MRA可判断血管狭窄和闭塞的部位，共有三种成像方法：时间飞跃法（TOF-MRA）应用广泛，利用血液流入增强效应，不使用对比剂增强MRA（CE-MRA）静脉内注射对比剂获得血管影像主要用于颈动脉检查高分辨MRI（HR-MRI）可准确评价斑块负荷及稳定性其临床应用尚需进一步研究,缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志,MRI(T2),非侵入性二维或三维磁共振显像技术用于评估动脉粥样硬化与其他心脏疾病 (先天性心脏病, 心包疾病),尸检冠状动脉磁共振三维显像结果,Schoenhagen P, et al. Applied Radiol. 2001;30:46-53.,Plaque,Lumen,Plaque,MRI磁共振显像,ACoA/PCoA开放,软脑膜动脉开放,,DSA,颅内动脉粥样硬化的血管影像学筛查建议,所有缺血性卒中/TIA患者都应接受颈部动脉、颅内动脉粥样硬化病变的检查,TCD：筛查50%的颅内动脉狭窄MRA和CTA：对颅内外动脉狭窄做出评估HR-MRI：可用于评价ICA斑块的成分有条件的医院，可开展TCD微栓子监测DSA：不作为一线诊断工具，只适用于无创性影像不能确诊或实行有创治疗的患者,缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志,临床中应积极寻找斑块证据有动粥证据者给予强化抗栓降脂治疗,DuplexTCDCTA,MRADSA,即使不能做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：如：Duplex、TCD如果无法行任何血管学检查或未找到斑块证据，也不能除外动脉粥样硬化，因为这个过程伴随人的一生,寻找斑块证据，应完善血管学检查,该患者：血管检测TCD微栓子监测,Multiple infarcts with MCA stenosis (A-A emboli),该患者头颅DWI结果,该患者进一步诊治计划,修正诊断：大动脉粥样硬化性脑梗死高血压病2型糖尿病高脂血症,溶栓后24h加用氯吡格雷抗血小板治疗；+他汀抗炎；一周后病情稳定加用降压药物。,哪些患者为卒中二级预防的高危人群？,小卒中/TIA后7天内卒中复发风险高达812%!,Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328;,7天 1个月 3个月,卒中发生率（%）,牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例小卒中/TIA患者,小卒中/TIA后,小卒中/TIA是神经内科急症!,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高!,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,Neurology 2005; 64: 817-20.,TIA短期90天卒中风险超过梗死复发风险,TIA后24h内发生卒中的比例是急性冠脉综合症患者发生心梗或死亡比例的两倍,TIA后90天卒中发生率高于脑梗死后再发梗死的发生率,TIA中国专家共识更新版-2011,中国专家共识组建议：新发TIA按急症处理；病后72h内的患者符合下述情况者入院治疗： 1）ABCD2评分3分； 2）ABCD2评分2分，但不能保证系统检查能在 2天内门诊完成者； 3）ABCD评分2分，但有证据提示症状由局部 缺血导致。,病历摘要二,患者，男性，74岁主诉：发作性右侧肢体无力3天。现病史：患者于3天前无明显诱因出现右侧肢体无力，持续10-15分钟即缓解，当时未予重视。2天后症状发作频繁来诊。既往史: HT病史未规律服用降压药物，否认糖尿病、脑卒中及心脏病史。家族史：无特殊记载,病历摘要,查体：BP:160/90mmHg, 右侧颈部血管杂音（+）。神清语利，颅神经未见异常。四肢肌张力不高，肌力级，双侧腱反射对称（+），双侧Babinski征(-)。深、浅感觉无明显减退，共济运动正常。,实验室检查和辅助检查,血常规：正常肝肾功能：正常FBG：7.3mmol/L当天头颅CT：正常ECG：正常,入院诊断/诊断依据,入院诊断：TIA高血压病3级2型糖尿病,诊断依据：发作性右侧肢体无力症状查体未见局灶性神经系统缺损体征头颅CT未见责任病灶FBG7.0mmol/l。,该患者诊疗计划,该患者的ABCD2得分是 7 分。符合收住条件进一步 住院治疗,Definition and Evalution of Transient Ischemic Attack,A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplonary Council Vascular Disease,The American of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists,J. Donald Eston. MD, FAHA, Chair: Jeffrey L. Saver MD. FAHA, Vice-Chair. Gregory W, Albers, MD Mark J, Alberts, MD, FAHA; Seemant Chaturvedi MD. FAHA; FAAN;Edward Feldmann, MD, FAHA; Thomas S. Hatsukami. MD; Randall T. Higashida, MD, FAHAS. Claibome Johnston, MD, phD; Chelsea S. Kidwell. MD, FAHA; Helmi I. Lutsep, MD; Elaine Miller, DNS. RN. CRRN. FAHA. Ralph I., Sacco. MD. MS. FAAN, FAHA,AHA/ASA Scientific Statement,TIA的新定义,2009年6月，美国卒中协会（ASA）在Stroke杂志上发布了TIA的新定义：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍,TIA新定义 vs 传统定义,短暂性（脑）缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）,TIA中国专家共识更新版2011,TIA的最新定义推荐：脑或视网膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。中、美对TIA定义最大的区别：鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差，故推荐定义中仅为“脑或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍，不包括脊髓缺血。因此，本病例尚需完成头颅DWI明确诊断。,入院后诊疗经过,入院当天给予抗栓治疗；头颅DWI:明确有无梗死灶；采血筛查:血管病危险因素；TCD、彩超和头颅血管影像学: 1)明确有无颅内外AS； 2)AS性狭窄程度； 3)侧枝循环状态。,TCD：LMCA主干重度狭窄85% ACoA开放MRA：LMCA柱干支局限性信号缺失,头颅DWI:左侧皮层、皮层下半卵圆中心多发微小（4mm）梗死灶。,TCD微栓子监测 -LMCA狭窄远端监测到微栓子信号,辅助检查,血脂水平：TC C 4.64 mmol/LHDL-C 2.20 mmol/LLDL C 2.45 mmol/L；HeAC水平监测：7.3%HCY:30ummol/lHsCRP:6.9mg/l颈部彩超：双侧ICASABI0.9,修正诊断,动脉粥样硬化型脑梗死高血压病2型糖尿病高同型半胱氨酸血症,卒中分型1,依据神经功能缺损程度诊断为小卒中依据2010年小卒中定义: NIHSS3mg/l：提示体内炎性斑块的存在；,颅内外AS病变增加小卒中/TIA的复发风险,伴颅内外AS卒中的恶化率为62(vs16)；早期恶化的风险为无血管闭塞患者的18倍;永久残疾的风险为7倍（绝对风险为50）;小卒中/TIA患者：AS者90天卒中的恶化风险率为46，功能障碍的发生率为38%；无AS病变者90 天卒中的恶化风险率为6%，功能障碍的发生率为7(P0.001）；颅内血管闭塞者卒中进展的风险高达3倍；TIA后7d 内卒中的发生率为15%、第一年高达30。,ICAS导致的IBZ梗死（A-A栓塞）,Giant lacunea in basal ganglion with severe stenosis of MCA stem,The FLAIR showed multiple focus in Lenticulostriate territory of MCA,LMCA起始部狭窄,MCA,PCOA,巨大内囊梗死伴多发皮层灶,BG区和丘脑梗死：病灶1cm考虑栓塞,该患者治疗计划,氯吡格雷（或者联合）抗血小板治疗；即刻他汀治疗：40mg/d一周后,20mg/d,6-8w后检测血脂水平，LDL-C水平达到80mg/l后减量至10mg/d维持；控制血糖水平：叶酸150mg/d。择期使用降压药物：,治疗依据,CARESS和CLAIR研究： 有微栓子信号的动脉粥样硬化患者，双重抗血小板药（氯吡格雷+阿司匹林）联用7天，较单用阿司匹林能更快地抑制微栓子，且并不增加出血风险。此外，还应该给予稳定斑块的他汀治疗；MATCH研究: 联合氯吡格雷和阿司匹林治疗3个月内出血风险不会增加；中国缺血性卒中和TIA二级预防指南2010： 对于伴有颅内外AS易损斑块或A-A栓塞证据者，尽早启动他汀，LDL-C的目标值为2.07mg/l或使LDL-C降低40%以上。,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,ASP+安慰剂ASP+氯吡格雷氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,联合治疗3个月内的出血风险未增加,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,卒中发病1周内给予联合治疗有获益趋势，可使致残性或非致死性卒中相对风险降低17%,1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2,1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究,三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂,氯吡格雷1998年在美国上市,阿司匹林1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市,主要抗血小板药物,1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE,氯吡格雷2001年在中国上市,2008,2008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS,西洛他唑 PAD1997年在中国上市1999年在美国上市,西洛他唑 IS2008年在中国上市,西洛他唑 PAD1988年在日本上市,抗血小板药物证据三角,氯吡格雷,=,75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异,Payne, D. A. et al. Stroke 2007;38:2464-2469,探讨中国患者出血的附加危险因素,低体重是患者抗栓出血的重要危险因素按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重）欧美的氯吡格雷日剂量75mg对国人是否过量？,MATCH & ACTIVE,欧美MATCH试验显示 氯吡格雷75mg长期使用（单用或合用ASA）有高发生率的大出血风险ACTIVE试验显示 氯吡格雷75mg长期合用阿司匹林 每年大出血事件增加57% p0.001 颅外出血增加51% 颅内出血增加87%,氯吡格雷日剂量与血小板聚集率,目前各个国家对氯吡格雷基础药效的评估主要观察其对血小板聚集的抑制作用。欧美人种 50mg 和75mg氯吡格雷日剂量达稳态时没显著性差异； 中国人体50mg日剂量血小板聚集抑制率达46-53%，与欧美人种使用75mg相仿；25mg日剂量在泰嘉期试验中也有良好的抑制率为39%，与给药前有显著性差异。,氯吡格雷日剂量大于50mg东方人群不良事件即大量增加而血小板聚集抑制率却相似,各种日剂量在东方人种患者群中的不良反应：,50mg和75mg氯吡格雷治疗脑血管梗塞患者的疗效及安全性对照试验日本厚生省,多中心、随机、双盲对照试验日本全国118个中心1110例患者（558例入50mg组，552例入75mg组）患者20-74岁、体重50kg确诊脑血管梗塞试验治疗持续52周,观察指标,疗效 心脑血管缺血性事件、血管性死亡和其它血管性事件安全性 出血事件、其它不良事件（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜、肝功能受损）,SUMMARY,50mg Vs 75mg所有终点比较： 40.2% vs 42.9%有效性（缺血事件）： 3.8% vs 2.6% (p=0.4118） 没统计学差异出血事件： 14.0% vs 16.5% ( p=0.2274) 统计学分析有利于50mg, the hazard ratio for the 50mg group was 0.831 (95% CI: 0.615 to 1.124)其它不良事件： 22.4% vs 23.8% (p=0.5834） 统计学分析有利于50mg, the hazard ratio for the 50 mg group was 0.935 (95% CI: 0.735 to 1.190),SUMMARY,此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高。52周的缺血性终点只有2.6-3.8%, 50mg和75mg氯吡格雷的疗效无统计性差异出血事件及其它不良反应都很高,36.4-40.3%安全性无统计性差异但有利于50mg以临床药理及药物经济学原理评估，50mg优于75mg氯吡格雷,日本氯吡格雷的使用剂量,日本目前氯吡格雷的使用情况医生根据患者的病情、年龄 、体重等情况选用50mg/d或75mg/d,患者使用氯吡格雷时，要充分考虑给药剂量及合用阿司匹林的出血高危险性患者出血危