第2章 药物效应动力学

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics,尹志奎新乡医学院药学院药理学教研室联系电话子信箱：yinzhikui,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,Drugs,Livingorganisms,防治作用与不良反应,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,吸收、分布、代谢、排泄,学习目标,掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。了解：受体的类型、第二信使。,第一节药物作用的基本规律一、药物作用和药理效应,1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）化学反应的专一性选择性（selectivity）2.药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低,二、治疗效果（疗效，具有两重性）,有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。1.对因治疗（etiologicaltreatment）治本2.对症治疗（symptomatictreatment）治标3.补充治疗（supplementarytherapy）替代,三、不良反应,概念：上市的合格药品在常规用法、用量的情况下出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的反应称为药物不良反应（adversereaction，ADR）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug-induceddisease）。,1.副反应（sidereaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。,2.毒性反应（Toxicreaction，Toxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)“三致”致癌（carcinogenesis）致畸（teraogenesis）致突变（mutagenesis）,3.后遗效应（Aftereffect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。4.停药反应（Withdrawalreaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。,5.变态反应（Allergicreaction）亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性G-6-PD缺乏者磺胺溶血,7.继发反应（secondaryreaction）是指药物治疗之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。,耐受性（tolerance）急性慢性依赖性（dependence）精神躯体,药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。,Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.,第二节药物的量效关系和构效关系,药物剂量与效应的关系简称量-效关系（dose-effectrelationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。一、量反应与质反应1.量反应（gradedresponse)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压（mmHg）、心率（次/min）、尿量（ml/min）等。量反应量效曲线,ED50,量反应的几个概念,1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(Emax),药物浓度,效应,量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。,2.质反应（quantalrsponse)：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量-效曲线,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,质反应的几个概念,1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度(EC50)：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度；2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒；3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。,药物安全性评价1.治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠2.安全范围（marginofsafety)：药物的LD5与ED95之间或者LD1与ED99之间的距离。3.可靠安全系数：LD1与ED99的比值。若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,第三节药物的作用机制,主要包括两个方面1.物理化学机制2.作用于机体细胞的靶点受体酶离子通道转运体免疫分子基因,第四节药物与受体一、受体与配体,1.受体（reseptor)：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。2.配体（ligand)：指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。,二、受体的特性(1)灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2)特异性：具有高度立体结构特异性；(3)饱和性：数目有限；(4)可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5)多样性：不同细胞的受体可产生不同的效应。(6)竞争性,1.G-蛋白耦联受体2.配体门控离子通道受体3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体,三、受体类型,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,G-蛋白：位于细胞膜内侧，由、亚单位组成亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP,受体活化离子通道开放膜去极化或超极化,配体门控离子通道受体,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,EGF、PDGF,酪氨酸激酶受体,Effect,细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、VitD,离子通道：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）第二信使:cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAGDNA转录的调节，影响蛋白质的合成激酶，调节蛋白质磷酸化,四、受体后的信息转导,（一）受体脱敏（receptordesensitization)长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,五、受体的生理性调节,（二）受体增敏（receptorhypersensitization）是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。,六、药物与受体相互作用,药物与受体的结合其结合力主要有离子键、共价键、氢键、偶极键以及范德华力药物与受体的相互作用学说1.占领学说2.速率学说3.二态模型学说,k1,K2,K1,K2,DR,DR,式中表示摩尔浓度。效应的相对强弱与DR相对结合量成比例。KD大表示结合量少。设受体总数为RT：RT=R+DR代入上式得：KD=整理：,=,=,D,KD+D,当D=0时，E=0当DKD时，E=Emax，达最大效能；当D=KD时，E=1/2Emax。,KD是受体动力学中重要的参数之一。意义：1）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。2）KD表示D与R的亲和力，其值与亲和力成反比。KD的负对数值pD2=-lgKD=lg1/KDpD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应。例：某激动药的解离平衡常数KD=10-7mol/LpD2=lg1/KD=lg1/10-7=7,pD2称“亲和力指数”，与亲和力成正比。受体与配体结合引起生物效应的条件：1)亲和力：是指药物与受体相结合的能力。2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示。则可改进为：,=,=,E,Emax,E,Emax,=1时，为完全激动药。=0时，为拮抗药。01时，为部分激动药两药亲和力相等时，其作用强度取决于内在活性的强弱。两药内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。,107105103C,1.激动药（agonist)：即有亲和力，也有内在活性的药物。1）完全激动药（fullagonist)：内在活性及亲和力都较强（=1）。2）部分激动药（partialagonist)：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（01）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,2.拮抗药（antagonist)：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（=0）。1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist)能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示。p为负对数，A为拮抗药浓度，pA2中的2是激动药浓度乘2才能达到原先效应。pA2是指在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药的浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为pA2。如Ach0.1ml10-6mol/L离体兔肠收缩1cm加阿托品0.1ml10-9.2mol/L再加Ach0.2ml10-6mol/L离体兔肠收缩1cmpA2=-log10-9.2=9.2pA2值越大，表