儿童青少年恶性淋巴瘤治疗进展.ppt

儿童青少年恶性淋巴瘤治疗进展,中山大学肿瘤防治中心内科,儿童青少年恶性淋巴瘤治疗进展,主要内容：1、儿童青少年恶性淋巴瘤病理组织类型特点与成人区别。2、治疗特点与成人区别。3、疗效与生存率与成人区别。4、目前国外治疗进展。5、我国治疗现状。,儿童青少年恶性淋巴瘤,发生率位于儿童、青少年恶性肿瘤的第三位，仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤。霍奇金氏病（HodgkinsDiseaseHD）占1/3，非霍奇金氏淋巴瘤(NonHodgkinsLymphomaNHL)占2/3。儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗和预后均与成人淋巴瘤有一定程度上的不同。,儿童青少年恶性淋巴瘤,一、霍奇金氏病（HodgkinsDisease,HD）1、HD发生率随着年龄增长逐渐增高，大多数发生在11岁以上，5岁以下罕见。10岁以前，男：女=3：1，青少年期：男：女=1：1。已充分发育的青少年HD，诊断及治疗与成人相似，儿童HD的治疗则有其独特性。,儿童青少年恶性淋巴瘤,2、临床表现淋巴结肿大多发生在膈肌以上，如头颈、纵隔、腋淋巴结。大约90%的儿童表现为无痛性颈淋巴结肿大。60%的儿童有前纵隔、气管旁和肺门淋巴结肿大。纵隔包块的宽度与胸腔最大横径的比0.33：1时，应考虑巨大纵隔，此是不良预后的指征。,儿童青少年恶性淋巴瘤,孤立的隔下HD罕见。大约1/3的患儿有B症状（体重减轻、盗汗、发热）。AnnArbor分期适合各年龄组的HD。2、病理分型：淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴细胞削减型。淋巴细胞为主型与、期HD密切相关。淋巴细胞消减型在儿童罕见。,儿童青少年恶性淋巴瘤,3、治疗(1):治愈率：各期HD治愈率大约90%（国外）.我院统计：3年、5年、10年、15年总生存率分别为：91.8%,88.2%,83.6%，71.2%(2):远期并发症：放疗：对儿童，特别是青春前期的病人，可影响生长发育。40GY扩野放疗在儿童、期HD可获得85-90%的10年生存，但对肌肉骨骼的生长有严重的远期不良反应，如：内锁骨狭窄、照射野内肌肉发育障碍、坐高缩短等，甲状腺功能下降、第二肿瘤，不育症。,儿童青少年恶性淋巴瘤,化疗：MOPP方案：甲基苄肼和氮芥可致不育、第二肿瘤.ABVD方案：阿霉素的心脏毒性、平阳霉素的肺毒性。如何在保证疗效基础上减少毒性？不少研究者作了大量研究，摸索最佳方案，即：减少或不用烷化剂，减少或不用阿霉素，减少放疗的剂量和照射野。,儿童青少年恶性淋巴瘤,美国Stanford大学首先对儿童HD进行MOPP+低剂量侵犯野的放疗。6疗程MOPP化疗，根据年龄调整放疗剂量15-25GY，10年生存率89%.较少肌肉骨骼的副作用，但存在并发第二肿瘤（白血病）及不育症的远期副作用.,儿童青少年恶性淋巴瘤,Stanford大学对儿童HD（-期）3疗程MOPP+侵犯野15-25Gy放疗3疗程ABVD5年生存率100%（-期）,69%（期）生长发育正常，无继发白血病，1例病人放射野发生实体瘤。1/3病人暂时精子减少。1/3病人有无症状的肺功能改变。,儿童青少年恶性淋巴瘤,ABVD能否取代MOPP？美国、加拿大、澳大利亚等国家参加的儿童肿瘤协作组，对111例-期的儿童青少年HD进行期临床试验。分两组：A组（57例）：6疗程MOPP+6疗程ABVD交替B组（54例):6疗程ABVD+低剂量扩野放疗（21Gy）结果：4年总生存率87%，总EFS82%A组：4年生存率84%，EFS77%B组：4年生存率90%，EFS87%两组统计学无意义。,儿童青少年恶性淋巴瘤,对早期（/）病人是否可以减少化疗疗程和放疗剂量？法国儿童肿瘤协会1982-1988年全国性临床研究：132例早期HDA/A,分两组：A组:ABVD2疗程+MOPP2疗程+侵犯野20GyB组:ABVD4个疗程+侵犯野20Gy放疗结果:A组:5年无事件生存（EFS）90%。B组:5年无事件生存（EFS）87%。两组生存期无差别.,法国儿童肿瘤协会1990-1996年对202例18岁以下早期HD（A-B）VBVP4（VLB,VP16,BLM.Prednison）171例肿瘤缩小70%20Gy放疗27例肿瘤缩小70%OPPA2（VCR、ADR、PCZ、Prednison）10例肿瘤缩小70%9例肿瘤缩小70%20Gy放疗OPPA13例肿瘤缩小70%6例肿瘤缩小70%20Gy放疗40Gy放疗,儿童青少年恶性淋巴瘤,5年总生存率97.52.1%无事件生存(EFS)91.1%1.8.随访5年，202例病人继发白血病发生率为0.9%本文认为应用VBVP方案随后低剂量的放疗可治愈大多数儿童早期HD。JClinOncol，2000，（18）：1500,儿童青少年恶性淋巴瘤,复发或难治HD：ABVD治疗后复发-MOPP方案。ABVD或MOPP无效、难治或多次复发的HD：1、挽救性方案VIP（IFO+VP16+DDP）CR38%,CR+PR67%（BoneMarrowTransplant.1998.21(10):969)2、造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗,儿童青少年恶性淋巴瘤,小结1.儿童青少年HD采用标准治疗可获得70-90%治愈率.2.尽可能减少治疗所致的远期副作用.3.ABVD方案6疗程+残留病灶20-35Gy放疗是目前标准治疗方案.4.早期病人是否可采用4疗程ABVD+残留病灶20Gy放疗？值得进一步探讨。,儿童青少年恶性淋巴瘤,二、非霍奇金氏淋巴瘤（Non-Hodgkinslymphoma，NHL）按国际非霍奇金氏淋巴瘤工作分类，儿童NHL主要分为三种病理类型：1、小无裂细胞性淋巴瘤（40%）2、弥漫性大细胞性淋巴瘤（30%）3、淋巴母细胞性淋巴瘤（30%）病理分型属于恶性程度高，进展快的淋巴瘤,儿童青少年恶性淋巴瘤,1、病理类型对儿童青少年NHL非常重要。直接影响治疗方案的选择。直接影响治疗期限的选择。直接影响治愈率。2、临床分期也同样重要。直接影响治疗方案的强度选择。,儿童淋巴瘤StJude分期分期肿瘤侵犯范围期淋巴结外单一肿瘤或病变只累及一个淋巴结区域,无纵隔或腹部病变期淋巴结外单一肿瘤伴区域淋巴结侵犯，病变累及膈肌同侧两个或以上淋巴结区域，膈肌同侧两个单一的结外肿瘤，伴有或不伴有区域淋巴结侵犯原发于胃肠道（通常在回盲部）伴有或不伴有肠系膜淋巴结侵犯期膈肌双侧各有一处结外侵犯，膈肌上下两个或以上淋巴结侵犯原发瘤位于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺），广泛的原发腹内病变所有位于脊髓旁或硬膜旁病变期上述的任何病变伴有中枢神经系统或骨髓侵犯,儿童青少年恶性淋巴瘤,（一）弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤1、发生率：占儿童青少年NHL的40%，成人NHL的10%以下。2、临床特点：侵犯下颌骨和其它面颌骨；广泛腹内侵犯、常见回盲部远端、肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面、常伴恶性腹水；骨髓和中枢神经系统侵犯。进展快，死亡率高。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,3、组织学特点：细胞圆形、卵圆形核，多核，胞浆嗜碱含有脂肪，中间穿插散在充满细胞碎片的巨嗜细胞，呈现“星空状”。骨髓侵犯：L3-ALL（FAB分型）免疫表型（B细胞）CD19+，CD20+，CD22+，SmIg+染色体通常为t（8；14）异位。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,治疗原则：1、短期、高强度化疗2、中枢神经系统预防。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,4、治疗：BFM-B方案和美国NCI方案可获得70-80%的治愈率。方案：包括大剂量CTX（1g-1.5g/m2）、大剂量MTX（3-5g/m2）、大剂量Ara-C（2g/m2q12h2天）VCR、VP16、ADR等药物。中枢预防鞘内注射。高剂量、短疗程。对早期病人（/期）可减少剂量强度。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,国外治疗经验：美国国立癌症研究所等6个研究中心于1989-1993年对20例成人，21例儿童小无裂NHL进行短期高强度化疗，获得很好的疗效，2年EFS92%。/2年EFS97%，2年EFS80%。,表1美国NCI小无裂NHL治疗方案药物剂量及用法CODOX-MCTX800mg/m2ivd1CTX200mg/m2ivd2-d5VCR1.5mg/m2ivd1,d8,d15DNR40mg/m2ivd1MTX6.7g/m2iv24h，36hCF解救，d10MTX12mgITd15Ara-C70mgITd1,d3,表1美国NCI小无裂NHL治疗方案,续前：IVAC:IFO1.5g/m2(Mesna解毒)ivd1-5VP1660mg/m2ivd1-5Ara-C2g/m2ivq12hd1-2MTX12mgITd5摘自：.JJClinOncol,1996;14(3):925-934,美国NCI小无裂NHL治疗方案,1、低危病人仅用CODOX-M3个疗程。低危指：单个腹部外包块或腹部包块已完全切除和正常的LDH水平。2、高危病人：CODOX-M2个疗程，IVAC2个疗程交替应用，共4个疗程高危指：除低危病人外。,德国小无裂NHL治疗方案,德国多中心协作组（BFM）B方案：152例儿童青少年小无裂细胞-NHL采用短期高强度方案（CTX、IFO、VCR、ADR、HD-MTX、Ara-C、VP16、Dex、Pred、鞘内注射）。根据临床分期采用不同治疗强度和疗程。早期病人3个疗程，晚期病人6个疗程。5年总EFS79%。,BFM-B方案药物剂量日期前期VprednisonPO/IV30mg/m2d1-5CTXIV1h200mg/m2d1-5MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1疗程ADexPO/IV10mg/m2d1-5IFO1hIV800mg/m2d1-5MTX24hIV#500mg/m2d1Ara-C1hIV150mg/m2q12hd4，d5VP161hIV100mg/m2d4，d5MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1,BFM-B方案疗程BDexPO/IV10mg/m2d1-5CTX1hIV200mg/m2d1-5MTX24hIV500mg/m2d1ADR1hIV25mg/m2d4，d5MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1疗程AADexPO/IV10mg/m2d1-5IFO1hIV800mg/m2d1-5VCRIV1.5mg/m2(最大2mg)d1MTX24hIV*5g/m2d1Ara-C1hIV150mg/m2q12hd4，d5VP161hIV100mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5,BFM-B方案疗程BBVCRIV1.5mg/m2最大2mgd1MTX24hIV5g/m2d1DexPO/IV10mg/m2d1-5CTX1hIV200mg/m2d1-5ADR1hIV25mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5疗程CCDexPO/IV20mg/m2d1-5VDSIV3mg/m2(最大5mg)d1Ara-CIV3h2g/m2q12hd1，d2VP16IV1h150mg/m2d3，d4，d5MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d5,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,小结弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤的治疗：1、短期、高强度化疗。化疗药物包括大剂量CTX、大剂量Ara-C、大剂量MTX。2、中枢神经系统预防。鞘内注射MTX、Ara-C。3、积极治疗能获得70%以上的治愈率。,淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗,（二）淋巴母细胞性淋巴瘤发生率：占儿童青少年NHL的40%临床特点：好发男性青少年。巨大纵隔肿块、浅表淋巴结侵犯、骨髓侵犯和中枢神经系统侵犯。进展快、死亡率高。,淋巴母性淋巴瘤的治疗,形态学和免疫表型：与急性淋巴细胞白血病相重叠。治疗：与急淋相似的治疗方案。包括：诱导缓解、巩固治疗、中枢神经系统预防、再诱导治疗和维持治疗和强化治疗。治疗时间共2-3年。注：骨髓幼稚细胞25%，应根据病人外周血白细胞数量，采用高危或中危急淋的治疗方案,淋巴母性淋巴瘤的治疗,国外治疗经验：德国多中心协作组（BFM）于1990-1995年对105例儿童青少年T淋巴母细胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的强烈方案。中位随访4.5年，估计5年EFS90%。,BFM-90淋巴母治疗方案,药物剂量应用时间(天)诱导期Pred(PO)60mg/m21-28VCR(IV)1.5mg/m2(最大2mg)8,15,22,29DRN(IV)30mg/m28,15,22,29L-ASP（IV）10000IU/m219,22,25,28,31,34,37,40,BFM90淋巴母治疗方案,诱导期CTX(IV)1000mg/m243,71Ara-C(IV)75mg/m245-48,52-55,59-62,66-696-MP(PO)60mg/m243-70MTX(IT)12mg/m21,15,29,45,59,BFM90淋巴母治疗方案,巩固期M6-MP(PO)25mg/m21-56MTX(24hIV)5g/m2(36hCF解救)8,22,36,50MTX(IT)12mg/m28,22,36,50,BFM90淋巴母治疗方案,再诱导期DEX(PO)10mg/m21-21VCR(IV)1.5mg/m2(最大2mg)8,15,22,29DNR(IV)30mg/m28,15,22,29L-ASP(IV)10000IU/m28,11,15,18CTX(IV)1000mg/m236Ara-C(IV)75mg/m238-41,45-486-TG(PO)60mg/m236-49MTX(IT)12mg/m238,45,BFM90淋巴母治疗方案,、期的病人完成诱导和巩固M后，进入维持治疗，总疗程两年。、期病人则需完成以上全部治疗后，行全脑预防照射，再进入维持治疗。总疗程两年。维持治疗：6-MP50mg/m2/d，MTX20mg/m2/w摘自：Blood,2000,95(2):416-421,淋巴母性淋巴瘤的治疗,淋巴母细胞性淋巴瘤诱导缓解采用ALL方案或NHL方案，缓解率是不一样。CR率的增加有助于长期生存。法国一个中心报道62例淋巴母细胞性淋巴瘤，接受ALL方案