阿诺新在乳腺癌中的应用宋三泰

阿诺新 (依西美坦) 在乳腺癌中的应用,军事医学科学院三零七医院乳癌内科电话：010-6693.2747,乳癌治疗新思路，新策略,保证疗效前提下，改善生活质量,乳癌外科：保乳手术 前哨淋巴结活检乳癌放疗：适形，调强技术乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点,近代乳癌内分泌治疗, 1971年发现 ER，选择阳性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成为标准治疗 抵消雌激素作用 1981年应用第一代抗芳香化酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源 1995年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战,三苯氧胺雌激素受体结合,脂肪 肌肉肝脏,雄激素,雌激素,雌激素受体,三苯氧胺,雌激素 雌激素受体 结合,抑制肿瘤生长,肿瘤生长,抑制肿瘤生长,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合,芳香化酶,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮 肾上腺皮质 皮质类固醇 雄烯二酮 雌二醇 芳香化酶 新AIs 睾酮 雌酮 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI（氨鲁米特）,抗芳香化酶制剂,非甾类 甾类第一代 氨基导眠能1981年第二代 兰他隆1992年第三代 弗隆（来曲唑） 阿诺新1995年 瑞宁得（阿那曲唑） （依西美坦）,抗芳香化酶制剂结构的不同,雄烯二酮,O,NH2,H,C2H5,O,N,氨鲁米特,甾体类灭活剂,底物雄激素,非甾体类抑制剂,CH3,CH3,CH3,CH3,NC,CN,阿那曲唑,来曲唑,N,NC,CN,N,O,O,甾体类（依西美坦）型芳香化酶灭活剂结合于芳香化酶的底物作用位点不可逆的共价键结合自杀性抑制芳香化酶永久性灭活芳香化酶水平降低,非甾体类（阿那曲唑,来曲唑）型芳香化酶抑制剂结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位可逆的离子键结合竞争性抑制芳香化酶暂时性失活芳香化酶水平增高,对雌激素水平抑制程度相当,抗芳香化酶制剂抑制, % 福美司坦, 肌注85/92*氨鲁米特91 来曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦 98*不同剂量的抑制效应,体内芳香化酶的抑制作用,抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞,氨鲁米特,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,M,nM,200,150,100,50,0,10,1,0.1,100,10,1,10,1,100,10,1,nM,芳香化酶活性 E1 (dpm),芳香化酶抑制剂,芳香化酶灭活剂,100,抗芳香化酶制剂浓度,依西美坦药代动力学和应用剂量,吸收快，大约两小时达峰浓度8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天半衰期约24小时，可以每天一次服药广泛多系统代谢代谢物存在于大、小便25mg/d; 该剂量达到最大雌激素抑制效应肝、肾功能不全者不需调整剂量,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,晚期乳癌解救治疗评价指标,有效率 CR+PR控制率 CR+PR+SD临床获益率 CR+PR+6月 SD临床获益时间病变进展时间 TTP治疗失败时间 TTF,重新认识解救治疗目的, 反复复发转移病人不可能根治 不仅要缩小肿瘤 更要改善生活质量 延长生存时间 受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗 绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂,CR,PR, 6月SD,PD,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60,月,生存率(%),P0.0001,0 12 24 36,100 80 60 40 20 0,月,P0.0003,TAM一线内分泌治疗,AG二线内分泌治疗,J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997,生存率(%),尽量延长内分泌治疗用药时间, 争取临床获益率（CR+PR+SD6月）， 延长临床获益时间。 以最小代价，获取最大的临床效益。 一旦明确进展，序贯改用其他治疗。 以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间， 及最长的 TTP 和 TTF。,TTP与TTF 病变进展日期（TTP） 治疗失败日期（TTF） 开始日期：从治疗开始结束日期：1. 到病变进展日期为止 2. 到死亡日期为止 3. 到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止治疗日期 停止治疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 （恶化可 2年； 若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过 6个月； 出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受 过 1 个方案的化疗；,EORTC 10951一线治疗研究设计,依西美坦（EXE） 25 mg daily 随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡 三苯氧胺（TAM） 20 mg daily,（371例）,（189例）,（182例）,EORTC 10951一线治疗无进展存活（PFS）评价（中位随访 29个月）,指标 依西美坦 三苯氧胺 (n=182) (n=189)肿瘤进展或死亡 158例 161例 87 85中位 PFS(月) 9.9月 5.8月6月 PFS 66 4912月 PFS% 42 31,EORTC 10951 一线治疗临床有效率,分组 例数 客观有效 P值 例数 依西美坦 182 83 46三苯氧胺 189 59 31 0.005,依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：转移部位(仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移 ） 受体状态分层 (ER+ 和/或PR+)先前治疗情况,EORTC 10951 一线治疗不良事件,事件 依西美坦（n=182） 三苯氧胺（n=189） 潮热 36 20 38 20骨痛 33 18 35 19关节痛/肌痛 11 6 5 3深静脉血栓栓塞 3 2 2 1恶心 17 9 20 11体重增加 19 10 14 7体重降低 18 10 16 8,例数 ,例数 ,第三代 AIs 一线解救治疗结果,试验 药物 例数 有效率 获益率 中位TTP (%) (%) (月) 025 试验 TAM 454 20 38 6.0 0027 (欧洲) TAM 328 33 55.5 8.3 0030 (北美) TAM 180 21 45.6 5.6 EORTC 10951 TAM 189 31 49 5.8,来曲唑 453 30* 49* 9.4*,阿那曲唑 340 33 56.2 8.2,阿那曲唑 171 21 59.1* 11.1*,依西美坦 182 46* 66* 9.9*,*与TAM相比，有显著性差异,EORTC 10951一线治疗结论,依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶灭活剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势： - 很好的主观耐受性；- 没有血脂、心血管、子宫及骨的毒性；,应该单独应用内分泌治疗, 是确有疗效的治疗手段 不需要化疗伍用保驾 12月起效，并不缓慢 每个周期都要认真评价疗效 效不更方，无效必改，不会延误病人治疗 病变进展，序贯改用其他治疗，但同一时 间段里不联合应用。,依西美坦治疗早晚对疗效影响,治疗早晚 例数 有效率 获益率 获益时间 三线 241 7% 24.0% 8.5月 二线 366 15% 37.4% 13.8月 一线 182 46% 66.0% 10.0月,国产依西美坦治疗早晚与疗效关系,治疗早晚 例数 有效（CR+PR） P值* 例数 % 一线治疗 74 25 33.8* 二线治疗 36 5 3.9 三线治疗 35 4 11.4 四线治疗 10 4 40.0 五线治疗 6 3 50.0 六线治疗 5 1 20.0 七线治疗 2 0 0 0.0197 资料不全 3 2 66.7 合计 171 44 25.7,94,17,18.1*,Intergroup Exemestane Study (IES 031),绝经后早期术后乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 辅助治疗后, 无转移复发患者序贯给予依西美坦治疗， 与继续 TAM 标准治疗患者， 进行疗效和安全性比较。,IES 031方案（4742例）,随机分组,绝经后ER 阳性术后早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后无病存活者,3-2 年 TAM 20 mg po qd（2380例）,3-2 年依西美坦25 mg po qd（2362例）,总治疗时间:5年,IES 031 研究设计,37国家，20个合作组、双盲III期临床研究主要研究终点: 无病存活率 -自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性,中位随访30.6月，449例首发事件,事件 依西美坦组（2362例） TAM组（2380例） 例数 % 例数 %,局部复发 21 0.9 33 1.4 远处转移 114 4.8 174 7.3 对侧乳癌 9 0.4 20 0.8无复发死亡 39 1.7 39 1.6 总 计 183 7.8 266 11.1,Hazard ratio,ad,bc,=,1832114,2179266,=,0.68,危险 比,=,减少复发转移风险 1-0.68 0.32（32）,TAM EXE 组比单纯TAM组,IES031 无病生存率,入组时间 (年),危险比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间: 0.560.82),Disease-Free Survival, %,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8%*,91.5%*,Log-rank 检验: P = 0.00005,*随访36月，绝对差异4.77%,无病生存危险比和 95%可信区间,依西美坦 有利,TAM 有利,HR (95% 可信区间),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,(病例数),未化疗 （3171）,化疗 曾接受 （1531）, 4（+）（ 651 ）,淋巴结 （-） （2422 ）,ER（-）或不明 （889 ）,PR（+） （ 2619）,PR （-） （ 735 ）,PR 不明 （499 ）,1- 3 （+）（1421）,全部病例 （4742） （调整后）,ER（+） （3853）,0.64 ( 0.52 - 0.79 ),0.66 ( 0.51 - 0.87 ),0.58 ( 0.38 - 0.90 ),0.67 ( 0.39 - 1.16 ),0.85 ( 0.57 - 1.29 ),0.68 ( 0.48 - 0.95 ),0.71 ( 0.51 - 0.98 ),0.58 ( 0.42 - 0.81 ),0.69 ( 0.51 - 0.92 ),0.67 ( 0.52 - 0.86 ),0.67 ( 0.56 - 0.82 ),亚组,IES031 总生存率,危险比 = 0.88 (95% CI: 0.671.16) Log-rank test: P = 0.370,Survival, %,入组时间 (年),0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7 月, 依西美坦组,30.6 月, TAM组,中位随访分析,不良事件比较,统计学上有显著差异的副反应发生率之差, %,血栓性疾病,痉挛,腹泻,妇科症状,关节痛,依西美坦组 有利,TAM组 有利,IES031不良事件比较,任何程度的 依西美坦组（2362例） TAM组（2380例） P不良事件 例数 % 例数 % 关节疼痛 124 5.4 85 3.6 0.01腹泻 100 4.3 54 2.3 0.001血栓性疾病 24 1.0 45 2.0 0.01妇科症状 135 5.8 211 9.0 0.001痉挛 64 2.8 102 4.4 0.0007,部位 依西美坦组 TAM组肺部肿瘤 4 12 胃肠道肿瘤 7 10 子宫内膜癌 5(2.1) 11(4.6) 其他妇科肿瘤 3 3 泌尿生殖肿瘤 3 4 黑色素瘤 1 5 淋巴网状系统肿瘤 2 3 其他 2 5 总计 27(11.4) 53 (22.3),IES 031 与治疗有关的第二原发癌,IES 031 治疗效果小结,3 年无病生存率( DFS ) 依西美坦组 91.5% ;