疾病防治性研究与评价

疾病防治性研究与评价,临床医学的基本目标：治疗已经发生的疾病预防疾病的发生。防治性研究是临床医学研究中最为活跃的一个课题，也是问题最多、困难较大的领域。,一、临床防治性研究的重要性,1、正反两方面的经验和教训；2、随着大量新的防治手段出现，对治疗的安全性应有足够的认识；3、临床治疗本身的复杂性：许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因的共同作用不同个体间存在差异，同一个体不同状况存在差异疾病的复杂性、多变性、未知性干预措施的复杂性4、避免下结论时的主观性。,不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的防治措施常常是错误的：增强免疫力的错误方法：鸡血疗法食用胎盘感冒的错误疗法：捂汗疗法运动疗法饥饿疗法抗菌消炎疗法多种药物联合治疗,防治性研究的重要性,1989年一项震惊整个医学界的研究：产科使用的226种方法中，临床试验或系统综述证明：20有效，即疗效大于副作用；30有害或疗效可疑；50缺乏RCT证据。,防治性研究的重要性,1、英国1976年对药物疗效作了调查，结果2657种制剂里，被认为不合格的有35。2、美国16500种自称为有效的药物中，只有434种是与其说明相符的。3、在肝硬化病人中做门腔静脉分流术既往被认为是有效的，但经随机对照研究，发现此种手术与对照组相比，实际上缩短了病人的寿命。3、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产，而英国一项研究表明，注射雌激素与注射安慰剂的流产发生率并无显著性差异，反而发现注射雌激素保胎的孕妇所生女儿中有多人患阴道腺癌。,启示：经验是不可靠的；医学干预，不论新旧，都应接受严格的科学评估；应停止使用无效的干预措施，预防新的无效措施引入医学实践；所有的医学干预都应基于严格的研究证据之上。,两个基本问题：1、有效性：采用的防治措施是否能真正改善或预防临床的不利结局？注意以下几种可能性：研究结果真实可信，但只能产生有限的效果，即无显著临床意义样本量小，缺乏有力的措施避免偏倚的影响效果的判定方法不一致或不可靠,2、安全性：即“受益”是否超过“损失”？这是防止性研究的先决条件，无论措施本身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必须超过其同时引起的副作用。准备进行试验研究的防止性措施或药物必须符合以下要求：安全对预防或治疗疾病有效如果某种疾病已经有有效的治疗方法，则新方法应具有某些优点，如更安全，更方便实用或更经济,疾病防治措施根据作用效率分为4个方面,1、特异免疫，预防发病2、根治疾病，治愈患者3、缓解症状，防止恶化4、改善预后，延长寿命,二、临床治疗研究的决策基础（一）一定要有科学依据1、临床治疗性研究的对象是病人世界医学会关于人体医学试验的赫尔辛基宣言:“凡涉及到人体的生物医学试验,必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础之上。”,2、任何治疗措施要有科学依据疾病的发病机制、治疗措施作用的环节治疗措施的生物学依据：药化、药理、毒理、药效等治疗的效能、安全性试验,3、疗效的评价疗效的假设水平疗效评价范畴,试验组疗效水平对照组疗效水平拟提高的疗效水平,临床疗效:疗效与不良反应社会学疗效:生命质量指标经济学疗效:CMA,CEA,CBA,CUA,4、医德：任何临床试验不能损害病人的利益试验与对照组的患者都应得到最佳的诊断和治疗措施伦理学：公平，尊重权力，有利无害,（二）治疗试验达到最佳目标1、临床治愈或根治：凡属可被治愈或根治的疾病，任何临床试验都应力求最大限度地实现这一治疗的目的（感染性疾病，早期肿瘤的手术治疗）。2、预防复发或并发症：某些疾病在急性期控制后，对于幸存者或痊愈者，在某种情况下有可能导致复发或发生某种并发症而引起更加严重的后果，此时研究的目的是有效的预防复发或并发症的发生（急性心肌梗死）。,3、缓解症状、维持功能及改善生存质量：某些不能彻底治愈的慢性病患者往往存在一些临床症状，影响日常生活和工作。对此，临床研究的目的是缓解其症状，最大限度的改善其功能和生存质量（脑血管意外，高血压，糖尿病，肿瘤）。,（三）选择最有效的试验药物或措施对投入临床治疗性试验的药物或措施，在作决策的时候，除有科学依据和安全有效外，还应从不同的药物和制剂中比较和选择最为有效的药物或措施，以及价格，力求费用低，效果佳。,（四）确定最佳治疗水平的终点目标在作试验决策的时候，对其治疗终点的最佳水平，一定要有合适的标准，过高或过低均可影响研究质量。这要根据疾病的性质、病损程度、治疗后机体的病理损害和生理功能状况的可复性而定。例：高血压治疗的最佳目标是防治心脑肾重要靶器官损害，并且血压下降到140/85mmHg为最佳治疗水平。,三、临床治疗性试验设计的基本要素（一）明确的研究目的，成熟的检验假说（二）研究设计的方案要科学研究方案的设计必须要坚持三条基本原则：,随机化原则对照盲法,目的方法,随机对照试验：分层随机试验，半随机试验其它设计方案：序贯试验前后对照试验交叉试验非随机对照研究历史性对照研究治疗性研究设计的金方案-随机对照研究,（三）研究对象的诊断必须准确1、制订纳入标准与排除标准，选择合格的研究对象2、确保研究对象的诊断标准准确可靠，此为本研究至关重要的基础3、纳入标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则会影响研究结果的代表性及适用性。有时也可能影响足够样本量的获得。,（四）试验样本需要量的估算1、试验组与对照组具显著性临床疗效差异的假设2、限制I型错误和II型错误的水平I型错误，即假阳性错误，通常限定不超过0.05（5%）II型错误，即假阴性错误，通常限定为0.1，但不宜超过0.2，检验效能(power)为0.8-0.9。应用有关的公式计算各组的样本量，常在计算上增加10%（排除丢失的样本）。,（五）试验效果测试指标的要求1、敏感性好：测试的指标要能敏感的发现并能度量治疗出现的客观反应。如某药治疗缺铁性贫血，症状、体征、血红蛋白只有在缺铁较明显时才能出现变化，而血清铁蛋白含量则灵敏。2、特异性强：采用测试的方法和标准要能准确地测量出治疗反应的阳性结果。如抗结核治疗应选用痰菌转阴为指标。3、经济可行：选择经济及可行性良好的测试方法和指标。,4、注意远期效应的测定：对于某些慢性病治疗措施的效果，除了测试和评价近期效应外，更重要的还应追踪观察远期效果。5、指标的选择要少而精：测试指标选择越多，则假阳性的概率发生就越大，有时反而会影响疗效测试的真实性。,终点指标:治愈率、非致死性事件发生率、致残率、死亡率、生存率中间指标：生化指标、生理指标硬指标：痊愈、死亡、残疾软指标：症状缓解、疼痛减轻发展方向：卫生经济学评价、生活质量评价尽可能选择终点指标和硬指标（六）治疗观察期限要合适，不宜过长或过短。,（七）制订防止偏倚的措施，确保研究的真实性1、选择性偏倚：主要发生在研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚。防止方法-随机(抽样、分配）2、测量性偏倚：主要是在测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚。防止方法-盲法,3、干扰（interference)：试验组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效措施，从而人为造成了一种夸大疗效的假象。例：用药物牙膏预防牙结石的产生，研究人员对试验组给予口腔卫生宣传和指导，夸大了牙膏的作用。4、沾染(contamination)：对照组的患者额外地接受了试验组处理措施，从而造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。例：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染。,5、霍桑效应(Hawthorneeffect)：指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了行为的一种倾向，与他们接受干预的特异性作用无关。在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细，而被关照的患者对研究人员又极可能报以过分的热情，从而对治疗反应报喜不报忧。干扰、沾染和霍桑效应的克服有赖于双盲或三盲的治疗设计以及严格执行试验设计。,6、均数回归现象：是一种自然现象，即一组变量分布在极端的那些值有向均数回归的现象。如血压、血糖、血脂处于特别高的5%的人，即便不治疗，过一段时间再测量也可能会降低一些，如果无对照则可能误认为是药物的疗效。通过反复测试来克服7、机遇：随机抽样所致的偏倚-随机误差，在研究中不可能消除，但可通过限制I型、II型错误的容许水平和增加样本量，把机遇的影响控制在容许的范围内。,8、混乱：研究工作中杂乱无章，造成结果的十分不科学，不可靠9、依从性：患者对规定执行的医疗或科研的试验措施，所接受和执行的客观行为的程度。良好的依从性是影响质量的重要因素之一。,不依从的原因：病人本身：缺乏健康知识、意识症状轻者担心有害客观因素：其他疾病、工作调动、迁居医疗原因：措施复杂、时间长医患关系不和谐、交流少药物不良反应、病情恶化,不依从的表现：拒绝参加试验；部分接受；中途退出；试验中自行换药或停药；过量服药（八）正确地选用统计学的方法整理与分析资料,四、影响防治性研究结果的因素1、可比性：其强弱直接关系到最后结果的评价和真实性。2、样本大小：直接反映受机遇影响的强度3、对照及安慰剂效应：安慰剂效应（placeboeffect)：是一种非特异效应，可以由环境、心理等多种原因引起，出现于无治疗效能的安慰剂对照组中的效果。安慰剂的应用：所研究疾病目前尚无已知有效的治疗方法；以排除非药物因素影响为目的的研究；某些具有精神症状的疾病或精神疾病；患者使用常规治疗无效或其危险超出预先的估计。病情较轻，或研究周期较短，在观察期内病情不至恶化的疾病。反安慰剂效应nocebo,4、偏倚和机遇5、沾染和干扰：非盲法研究中对试验组有意或无意地加强指导、咨询、帮助等影响结果。6、依从性,五、治疗性研究评价的原则与方法治疗性研究的质量评价，着重其真实性和可靠性，以及临床治疗的实用性。（一）治疗性研究是否为真正的随机对照试验这是决定防治研究的结果是否真实的最关键问题，因为只有随机分配能真正实现观察组与治疗组间、已知和未知影响预后因素的平衡分布，确保可比性，其最终观察到的差异是真正来自防治措施。,即使是随机对照研究的结果，评价时亦要注意以下问题1、随机方案是否隐匿2、盲法更能提高RCT的真实性3、注意组间基线情况的可比性（小样本、大样本做分层分析）4、要高度注意试验组或对照组除了接受各自的试验措施外，是否有“干扰”“沾染”偏倚的影响5、注意是否采取了真实的随机法。,强调随机对照试验结果的真实性和可靠性，并不排斥临床其他非随机试验的结果。在下列两种情况下，可不必强调设立对照:当某一种预后极差的疾病，目前尚无有效的治疗措施，病死率高者；经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。,（二）纳入试验的全部对象是否完成了全部的治疗丢失病例在10%以内结果基本可靠丢失病例10%-20%统计学处理丢失病例超过20%结果不可靠对丢失病例的处理方法：把试验组丢失的病例全部作“无效”病例，对照组丢失的病例全部作“有效”病例，重新作统计学处理并计算其差异，如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值。,失访的常见原因：治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗；患者在随访这段时间中已经死亡；由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访；患者由于搬迁离开原地址；病人拒绝接受某些检查，特别是创伤性检查。,意向治疗分析(intention-to-treat，ITT分析)是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终接受分配给他的治疗可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去保留随机化分配的优点导致假阴性结果的可能性增加.完成治疗分析(perprotocal，PP分析)确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象分析时剔除了失访者的资料可能会过高地估计治疗结果失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信。,（三）是否报告了全部有关的研究结果1、疗效：直接的近/远期疗效有多大？价值如何？要有客观依据2、药物不良反应：对任何药物不良反应要有科学可靠的依据，如实报道不能忽视、缩小、甚至掩盖有害作用，否则会严重影响对结果的正确评价。,（四）治疗试验结果的临床及统计意义如何1、临床意义的评价：CER-controleventrateEER-experimentaleventrateRRR-relativeriskreductionARR-absoluteriskreductionNNT-numberneededtotreat,（1）相对危险降低率（relativeriskreductionRRR）RRR=（CER-EER）/CER100%CER-对照组的病死率（事件发生率）EER-试验组的病死率（事件发生率）此值的大小表示试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的相对危险度下降的水平，通常RRR在25%-50%或以上，方有临床意义。,（2）绝对危险降低率（absoluteriskreductionARR）ARR=CER-EER（%）此值意味着试验组临床事件发生率比对照组相同事件发生率的绝对差值，其值越大，临床意义越大。,（3）需要治疗的人数（numberneededtotreatNNT）NNT=1/ARR即挽救一个病人免于发生严重的临床事件，需要治疗具有发生这种事件危险性的患者人数。如果NNT数量小，说明防止发生每一事件花费的经费少，临床价值就大。,例：ACEI（卡托普利）对急性心肌梗死患者早期病死率和并发症影响治疗的随机对照研究试验组病死率9.1%EER对照组病死率9.7%CERRRR=（9.7%-9.1%）/9.7%=6.2%ARR=9.7%-9.1%=0.6%NNT=1/0.6%=167,如果治疗某一疾病具有二种或多种措施（药物）可供临床选择，在证据真实的情况下，自然应首先选择：RRR与ARR值高NNT绝对值小此外尚需注意治疗中可能产生的药物不良反应甚至严重的有害效应。,研究结果的临床意义及统计学意义临床意义统计学意义结论1+2+-？34,临床疗效显著，统计学差异不明显样本量不足例：研究降压药试验组20例，有效10例对照组20例，有效6例疗效差别20，统计学无差异（X20.94P0.05）增加病例数：试验组60例，有效30例对照组60例，有效18例疗效差别20统计学有差异（X24.20P0.05）,临床无差异，统计学差异明显不适当的扩大样本量例：降脂药对降低胆固醇的疗效治疗前：7.662.12mmol/L治疗后：7.532.302mmol/L当病例数为200例时，P0.05当病例数增加到25000例时，P0.05，临床上仍然无意义,其他：药物价格的高低副作用出现的频率及严重性使用方法的改进,（五）治疗对象的特点是否做了仔细的描述这是防治性研究结果能否被正确应用的重要环节。疾病诊断、纳入及排除标准，疾病的类型、病情、病程、并发症、并存症社会学及人口学特点：性别、年龄、种族、地区,（六）治疗措施和方法是否切实可行适应症、禁忌症疗程、药量增减条件药物剂量、用法毒副作用及其对策中止试验的标准,（七）卫生经济学评价是否做了成本-效果评价（CEA）成本-效益评价（CBA）成本-效用评价（