第-49-章--抗病毒药.ppt

,第49章抗病毒药AntivirusDrugs,中山医学院药理学林明栋2011.10,抗病毒药治疗流感病毒药物治疗疱疹病毒药物治疗艾滋病的抗HIV药治疗肝炎病毒的药物,内容提要,学习要求掌握：抗流感、疱疹代表药物的特点。了解：抗HIV和HBV药物的作用特点。,教学基本要求,人感染病毒疫情回顾,病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。,病毒及其复制繁殖,病毒侵入人体的过程：,一、抗流感病毒药,利巴韦林,神经氨酸酶,血凝素,可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，抑制甲型流感病毒。金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防甲型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,金刚烷胺和金刚乙胺,药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。预防和治疗病毒性流感。最多见不良反应为恶心和呕吐。,奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir）,利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。,利巴韦林（ribavirin）,二、治疗疱疹病毒药物,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。,碘苷又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),是目前常用的抗单纯疱疹病毒药物，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。,阿昔洛韦（acyclovir）,伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,伐昔洛韦(valacyclovir),更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。,更昔洛韦(ganciclovir),阿糖腺苷(vidarabine),阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治疗不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；胃肠道反应等,目前，选择性抗HIV药主要有四类：1.入胞抑制药2.逆转录酶抑制药核苷类(NRTIs)非核苷类(NNRTIs)3.整合酶抑制药4.蛋白酶抑制药(proteaseinhibitors，PIs),三、抗HIV药,参考！,（一）入胞抑制药(Entryinhibitors),包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。,马拉韦罗,西夫韦肽,恩夫韦地,恩夫韦地（enfuvrtide）,作用机制：能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。临床应用：用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，推荐用于抢救治疗。不良反应：可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也可产生抑郁。皮肤注射部位反应的患者高达98%,西夫韦肽（sifuvirtide）,中国研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制药，西夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，并具有低耐药性和低毒副作用的特点，是一个值得关注的国产抗HIV新药物。西夫韦肽2006年获得美国专利授权，按研究进度，预期可望在2010年在中国上市。,马拉韦罗（maraviroc）,作用机制：阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。临床应用：马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。不良反应：常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。,（二）逆转录酶抑制药,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC),核苷逆转录酶抑制剂,ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,齐多夫定（ZDV）,是HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。,扎西他滨,为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。,司他夫定,是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。用于抗乙肝或艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,拉米夫定,能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于HIV-1感染的治疗。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。,去羟肌苷,NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,非核苷逆转录酶抑制剂,（三）整合酶抑制药,Raltegravir(2007年默克公司)获得FDA的上市批准,成为第一个上市的HIV整合酶抑制剂药物。作为具有全新作用机制的抗艾滋病新药,它将显著改善现有的HIV治疗效果,并成为新的治疗途径和选择.,利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安普那韦(amprenavir),（四）蛋白酶抑制剂(PIs),（五）抗HIV复方制剂,治疗HIV经常长期联合用药，复方制剂可每次一片，用药12次/天，给药方便，病人依从性好。目前复方制剂药物：两药复方制剂：可比韦（Combivir）、克拉曲拉（kaletra）和依帕徐康（Epzicom）。三药复方制剂：三维协（Trizivir）、曲凡达（truvada）和阿曲派拉（atripla）。,总体治疗目标：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗主要包括：抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。不可盲目的用药！,慢性乙型肝炎,拉米夫定核苷类似物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，可用于治疗慢性乙肝。恩替卡韦用于治疗慢性乙肝。乙肝患者在进行抗病毒治疗中，用药疗程最少半年，中途即使肝功能稳定也不能停药，否则病情可加剧。有严重的肾毒性，病毒可产生耐药。,抗肝炎病毒药物,230-300元/7片,干扰素是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰