甲亢新进展与再认识

甲亢诊治的新进展与再认识,第三军医大学西南医院内分泌科,当前甲亢治疗的难点,抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，问题是: 服药时间长，有5-10年的； 复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低； Graves眼病治疗困难； 妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。,治疗进展的新亮点,TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测；放射碘的治疗的新认识；Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗；妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防,一 般 概 述,甲状腺功能亢进症（甲亢）： 是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因,病 因 分 类,甲状腺功能亢进症：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease）桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）新生儿甲状腺功能亢进症HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲状腺功能亢进症（IIH）滤泡状甲状腺癌垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症,非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）产后甲状腺炎（PPT）外（医）源性甲状腺激素过多放射损伤异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）,流 行 病 学,Graves病约占甲亢中80%-85%人群中患病率约1%（发病率病程）发病率15/10万(年4500)50/10万女:男为 4-6:1高发年龄为20-50岁随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准,GD的发病机制,遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2）一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4% 和40.0%; 孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%由遗传因素所致环境因素（危险因素） 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等,GD的发病机制,GD的发生与自身免疫有关,本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb) ，（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。,体液免疫GD患者,TSH受体抗体（TSH reseptor antibody, TRAb） 类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶 CAMP、磷脂酰肌醇Ca2+信号传导途径，产生生物学效应：甲状腺细胞增生 甲状腺激素合成和分泌增加,TRAb 分三类：TSAbTSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAbTSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势,破坏性甲状腺自身抗体：甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM） (或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减,TRAb的重要意义,由于TRAb 是GD 甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志，TRAb 在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转归预测等方面有重要意义为制订个体化的治疗方案提供科学依据一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%95%。有报道5%10%的HT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.53.0U/L),抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小.,Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al Association of the thyroidstimulating hormone receptor gene( TSHR) with Graves diseaseJ Hum Mol Genet，2009，18( 9) : 1704-1713,Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时TRAb滴度13.5U/L的患者将无法获得长期缓解，治疗后6个月TRAb下降幅度52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。可见，TRAb 滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用，因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。,Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al Prognostic value ofthyrotropin receptor antibodies( TRAb) in Graves disease: a 120months prospective studyJ Endocr J，2007，54( 5) : 713-720,131I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAb活性的TRAb，这可能是引起早发甲状腺功能减退的主要原因。,Kung AW，Lau KS，Kohn LD Characterization of thyroid-stimulatingblocking antibodies that appeared during transient hypothyroidismafter radioactive Iodine therapyJ Thyroid，2000，10 ( 10) :909-917,促甲状腺素受体抗体（TRAb）,TRAb检测临床意义如下：1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。3.指导抗甲亢用药： TRAb持续阳性，如停药很易复发。4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。6.预测新生儿甲亢。,研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄亚组之间差异无统计学意义检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别，对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。,周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,鉴 别 诊 断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群弥漫性甲状腺肿大甲亢眼症浸润性皮肤病变,甲 状 腺,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统：交感兴奋消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,临 床 表 现,*甲状腺体征 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,甲 亢 眼 症,单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩， 眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征 )1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背皮肤厚而硬，酷似橘皮,实验室诊断,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高，s-TSH下降,一般600mg/d）免疫调节作用降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞减少HLA II类抗原表达,赛治、他巴唑（甲巯咪唑） 30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每天15mg，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于维持量必要时加L-T4）丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）,抗甲状腺药物（ATD）治疗,药物治疗分分三期：症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天）减量期（2-3个月），甲亢治疗“非平衡期”药物治疗2-6个月TSH才逐升高到正常，减量不宜太快维持量期（1.5-2年）儿童、青少年应延长服药,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 7 ng/dl,MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较12周时严重甲亢组游离T3恢复正常的比例%,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等白细胞3109/L，中性粒细胞15IUmL)和TRAb阴性组(TRAb15IUmL)，分别于放射碘治疗前及治疗后3、6、12个月测定血清 (FT3)、(FF4)、促甲状腺激素(TSH)水平，并判定早发甲减发生情况。结果TRAb阳性组和TRAb阴性组早发甲减率分别为54.72(2953)、31.43(2270)，两组比较P0.05。结论 血清TRAb水平在GD患者放射碘治疗后早发甲减发生中起重要作用，临床可据此采取相关防治措施。,李燕 ，覃伟武血清TRAb水平与Graves病患者I治疗后早发甲减的关系山东医药2012年第52卷第11期76,在美国，75%的医师以131I作为GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，很多研究报道131I治疗后TRAb滴度呈现一过性升高，这可能是由于甲状腺组织短时间内被大量破坏，自身抗原暴露，引起针对TSHR的自身免疫暂时增强所致， 治疗1年后血清TRAb滴度逐渐降低，但在5年随访结束时接受131I治疗的GD甲亢患者获得免疫缓解的比例约为60%，低于其他两种方法(约90%),Laurberg P，Wallin G，Tallstedt L，et al TSH-receptor autoimmunityin Graves disease after therapy with anti-thyroid drugs，surgery，or radioiodine: a 5-year prospective randomized studyJ Eur JEndocrinol，2008，158( 1) : 69-75,治 疗 方 法,剂量计算：甲状腺的估重X(60-120Ci) X100% 24摄碘率与ATD药物的联合治疗：对于病情较重者，先用MMI控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。 =并发症主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为40-80%。放射性甲状腺炎：少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。,131I治疗前使用ATD药物的效果？,Prospective study of MMI resumptionBonnema S EJE 2003,Cooper JCEM 2003,RAI治疗后MMI 对早期甲状腺功能的影响（随机对照研究）,79例患者仅接受RAI治疗80例患者在RAI治疗4天后接受MMI 10mg tid治疗患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配,0,1,2,3,4,5,6,7,8,weeks,MMI,No,MMI(8w),Kung et al. 1995,达到T4正常的时间,P 140次/分) 神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出,治疗原则： 抑制甲状腺激素的合成、释放 拮抗甲状腺激素的外周作用 逆转失代偿机制 去除、治疗诱因 支持全身,甲亢危象治疗,一. 针对甲状腺的治疗(一).抑制新激素的合成：PTU 6001000mg P.O负荷，200 250mg，q4h P.O(二).抑制新激素的释放： Lugols液 8滴 q6h； 需在应用抗甲状腺药物后1小时才能应用二.针对诱因的治疗,三.针对甲状腺激素外周作用的治疗 -受体阻滞剂 大剂量地塞米松 血透四.针对机体失代偿机制的治疗(一).解热: 禁用水杨酸类药物与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度加快机体代谢率 (二).补液35L/天 510GS 补充VitB 纠正电解质(三).心衰的治疗：剂量可略大(四).肾上腺皮质激素,妊娠甲亢,妊娠期甲亢的鉴别诊断妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢）*患病率：多发生在妊娠T1期，妊娠妇女中为1.5%*症状和体征表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症甲状腺无阳性体征*诊断标准 出现上述症状血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关血清TSH降低、FT4增高、少数患者FT3增高,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期HCG对TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降， 在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标的变化,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,HCG相关性甲亢：hCG与TSH的亚基相同，与TSH受体结合存在交叉反应，当hCG显著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠）时，刺激TSH受体而出现血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲状腺抗体（TRAb)不高。此症终止妊娠和分娩后可消失。,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后可开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后