观察性研究解读

泰阁5项欧洲观察性研究启示,复杂性感染治疗面临巨大挑战致病菌广泛：革兰阳性或阴性菌、需氧或厌氧菌多重耐药菌严重：如MRSA在1/3住院cSSTI患者中都能检测到危害较大：如复杂性腹腔内感染可致胃肠道完整性受损，进而导致腹膜炎抗生素趋于“耗尽”状态病原菌日趋耐药：抗生素滥用及耐药菌株控制不力造成耐药的出现和蔓延新型抗生素极度缺乏：60年代后极少有新型抗生素药物进入临床应用,Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5ii14,21 世纪呼唤新的抗生素,替加环素（泰阁）首个甘氨酰环素类抗菌药,泰阁(注射用替加环素)产品说明书Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5ii14,（MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；MDR：多药耐药；ESBLs：超广谱-内酰胺酶）,随机对照研究证实，泰阁有效治疗以下感染,体外药敏结果证实，泰阁广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感,广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌等强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs,复杂性腹腔内感染（cIAI）：301、306注册研究复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）：300、305、900注册研究,经美国FDA快速通道审批，泰阁于2005年6月在美国上市,2006-2011年欧洲4国对泰阁进行的观察性研究进一步丰富了泰阁的临床应用经验,真实的临床环境下，多数难治性复杂感染患者为重症、伴有合并症且疾病严重度明显强于随机对照研究中的患者，其包括许多由于体重、年龄、合并症或完全不依从而可能被排除在III期研究之外的患者该“真实生活”环境中的观察性研究纠正临床与研究之间的失衡，为替加环素在治疗复杂感染中的应用带来更深入的临床启示,Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.,启示一该观察性研究中，泰阁临床应用覆盖患者类型广泛,该观察性研究中纳入患者来自任一科室,ICU:重症监护室；cSSTIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；cIAIs：复杂性腹腔内感染；EOT：治疗结束,Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,无试验方案或纳入/排除标准，无论因哪种指征用药，只要在研究期间接受了替加环素治疗的患者均入组,该观察性研究中，绝大多数患者有抗生素治疗史或伴有合并症,n=1428,n=1613,Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,n=558平均评分10.3,n=897平均评分22.3,n=145平均评分3.5,n=173平均评分10.0,Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,该观察性研究中，泰阁治疗之前半数以上的患者病情严重,该观察性研究中，泰阁用于肾功能损伤患者较常见,替加环素约59%通过胆汁/粪便排泄消除，对肝肾功能影响较小对合并有肾功能损伤或接受血液透析的患者无需调整剂量（法国研究中此原因占17.9%，可能由于患者为ICU重症患者）此外，对轻中度肝功能损害或老年患者，替加环素均无需调整剂量,Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,启示二泰阁治疗时机早期,该观察性研究中，前期治疗失败是处方泰阁最常见原因*之一,*：同一患者可能存在多个原因；数据包括源自意大利和西班牙-2的研究水平的数据 (N=1782),Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,本研究中前期抗生素治疗失败比例较高，总体高达46.1%有研究显示，cSSTI、院内获得性感染及多重细菌感染不适当抗生素治疗风险较高，这可能是前期抗生素治疗失败的原因之一而不适当抗生素治疗可导致患者住院时间延长，医疗费用增加,面对如此高的前期治疗失败率，对重症感染是否应早期应用替加环素？,该观察性研究中，高耐药率是处方泰阁最常见原因*之二,*：同一患者可能存在多个原因；数据包括源自意大利和西班牙-2的研究水平的数据 (N=1782),Heizmann WR et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii45-55.Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,临床中怀疑有耐药菌比例为39.3%，在cIAI中高达42.9%而经细菌学检测证实，cSSSI患者MRSA检出率比例较高（占金黄色葡萄球菌的63.6%）；cIAI中ESBL-大肠埃希菌较高（占大肠埃希菌中的23.2%），其次VRE占粪肠球菌中的14%,高耐药率的环境下，是否应早期应用替加环素？,启示三该观察性研究中，患者多为合并其他疾病的重症患者，但泰阁仍表现出良好的临床疗效,泰阁对轻中度至重度cIAI均显示出良好的疗效,Eckmann C et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii25-35.Babinchak T et al. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 5:S354-67.,cIAI疗效,HA-cIAI：院内获得性cIAI；CE：临床可评估；c-mITT：临床修正意向治疗； m-mITT：微生物学修正意向治疗,本研究中泰阁对轻中度至重度cIAI均表现出良好的临床疗效，与RCT研究结果相当，但需要注意的是注册RCT中纳入的患者不包括重度患者2010年SIS-IDSA推荐泰阁用于轻中度cIAI是基于当时有限的数据，且推荐中包含铜绿假单胞菌感染的治疗，近期欧洲专家组提出将替加环素作为术后及三级腹膜炎的治疗选择，最新发表的WSES（世界急诊外科协会）指南（2012）推荐泰阁治疗稳定的非重症及多重耐药菌高风险的重症HA-IAI泰阁联用可能是出于病情严重或怀疑有铜绿假单胞菌感染,泰阁对包括重度的cSSSI患者疗效良好,Montravers P et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii15-24.Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,HA-cSSSI：院内获得性cSSSI；CE：临床可评估；c-mITT：临床mITT； m-mITT：微生物mITT,cSSSI疗效,本研究中cSSSI重症患者比例达40%以上，但总体临床有效率（79.6%）与RCT结果（86.5%）相当泰阁单用或联用，对重症或院内获得性cSSSI患者均表现出良好的临床疗效，联用可能是出于病情严重或怀疑有铜绿假单胞菌感染,泰阁一线治疗临床有效率高,Montravers P et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii15-24.Eckmann C et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii25-35.,该观察性研究中，尽管患者病情严重，合并症较多，但泰阁一线治疗率高达36.3%临床有效率的数据显示，无论治疗cIAI还是cSSSI，泰阁作为一线治疗均表现出良好的疗效，在数值上与二线治疗相当或高于二线治疗,cIAI&cSSSI疗效,一线用药良好的疗效恰好证明了泰阁作为早期经验性治疗的优势！,该观察性研究中，泰阁抗菌广谱性是处方的又一常见原因*,Bassetti M et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 Suppl 2:ii5-ii14.,*：同一患者可能存在多个原因；数据包括源自意大利和西班牙-2的研究水平的数据 (N=1782)：不包括铜绿假单胞菌,致病菌多样性的病原学特征决定了复杂性感染的治疗需要广谱抗生素，本研究中因泰阁广谱性（除常见致病菌，还包括碳青霉烯类和糖肽类不能覆盖的某些致病菌）被选择的总体比例占41.4%，在cIAI更是高达53.3%,泰阁单用/联用治疗cSSTI或cIAI细菌清除率高,Heizmann WR et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68 Suppl 2:ii45-55.,cIAI&cSSSI疗效,泰阁对主要致病菌良好的清除率证明了临床医生以替加环素广谱抗菌作为选择依据的正确性,启示四该观察性研究中，患者多为合并其他疾病的重症患者，但泰阁仍表现出良好的安全性,该观察性研究中，泰阁引起的胃肠道反应发生率较低,尽管有荟萃分析显示替加环素组患者发生恶心、呕吐的比例较高，但本研究中替加环素引起恶心、呕吐发生率在数值上均低于RCT结果（包括cSSSI和cIAI）,Guirao X et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2: ii37ii44.Babinchak T et al. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 5:S354-67. Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,有研究证实，APACHE II评分可作为坏死性皮肤及软组织感染及弥漫性腹膜炎患者死亡独立的预测指标，而这两种感染恰恰在本研究中最常见，同时本研究中替加环素主要作为二线或挽救性治疗（占63.7%），因此尚不能得出全因死亡率与替加环素的因果关系根据APACHE II评分预测重症患者死亡率（/scores2/apache22.html提供预测）发现，本研究中cSSSI及cIAI患者实际死亡率均低于预测值，提示替加环素治疗的患者临床预后良好,Guirao X et al. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii37ii44French Society of Anesthesia and Intensive Care. /scores2/apache