免疫学之超敏反应.ppt

超敏反应(hypersensitivity),一、概念超敏反应(hypersensitivity)指已致敏的机体再次接触同一抗原后，机体发生以生理功能紊乱或组织细胞病理损伤为主的异常特异性免疫应答。,二、分类型超敏反应过敏反应型超敏反应细胞溶解型或细胞毒型型超敏反应免疫复合物型或血管炎型型超敏反应迟发型超敏反应,第一节型超敏反应一、临床特点1.早期反应(earlyphasereaction)(1)由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；(2)速发速止，多为功能性紊乱；(3)具有明显的个体差异和遗传背景。2.晚期反应(latephasereaction),二、参与型超敏反应的成分(一)抗原(二)抗体-IgE(三)IgEFc段受体（FcR）(四)肥大细胞和嗜碱性粒细胞(五)嗜酸性粒细胞,呼吸道-花粉、尘螨、霉菌和化学物质等；消化道-鱼、虾、肉、蛋、海产品和牛奶等；皮肤-昆虫的毒素、化学物质等；人工注射-化学药物及异种动物血清等。,抗原,变应原诱导的IgE应答,禾本科花粉,豚草花粉,长蠕孢子,格链孢子,IgE分子及其受体,FcR:由、-四条链组成。为高亲和力受体,主要分布于嗜碱性粒细胞和肥大细胞。FcR:低亲和力受体，表达于B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、朗罕氏细胞.,三、型超敏反应的发生机制（一）致敏阶段无任何临床症状，一般需1-2周；（二）发敏阶段激发和效应阶段1.细胞活化释放生物活性介质IgE交联FcR的微集聚肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放生物活性介质及细胞因子等；2.生物活性介质的种类和作用,储存介质组胺（histamine）激肽原酶（kininogenase）嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)细胞内新合成的介质白三烯（leucotrienes，LTs）前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2）血小板活化因子(plateletacti-vatingfactor，PAF),3.早期反应和晚期反应特点（1）早期反应特点发生迅速；多为功能紊乱；经过紧急治疗可完全恢复；储存介质主要参与早期反应。（2）晚期反应特点发生较慢；伴有炎性改变；新合成介质、细胞因子及嗜酸粒细胞等主要参与晚期反应。,四、型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克（二）呼吸道过敏反应过敏性鼻炎和过敏性哮喘（三）消化道过敏反应过敏性胃肠炎（四）皮肤过敏反应荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿,五、型超敏反应的防治原则(一)检出过敏原并避免接触(二)急性脱敏治疗(acutedesensitization)(三)慢性脱敏治疗(chronicdesensitization)(四)药物治疗,方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间隔（2030分钟）、多次注射；原理：微量变应原进入机体与致敏靶细胞上的IgE结合释放少量的生物活性物质，不足以引起明显的临床症状，经多次注射逐渐消耗了致敏靶细胞，使机体处暂时的脱敏状态。应用：外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清过敏者。,脱敏疗法,方法：采用微量(g、ng)，长间隔、逐渐增量、反复多次皮下注射。原理：诱导机体产生IgG抗体，阻止变应原与IgE结合应用：已查明且难以避免接触的环境中抗原如尘土、花粉、螨虫、霉菌类等的病人。,减敏疗法,青霉素皮试,动物免疫血清皮试,含25u/ml的青霉素0.1ml,前臂屈侧皮内,1530分钟,红肿0.1cm注射部位痒全身不适,阳性,1：100稀释的抗毒素0.1ml,前臂屈侧皮内,药物治疗抑制免疫功能的药物地塞米松、氢化可的松等；抑制生物活性介质释放的药物(1)色苷酸二钠-稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒(2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺素E和氨茶碱-提高细胞内cAMP的浓度生物活性介质拮抗剂(1)组胺拮抗剂-苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等(2)缓激肽拮抗剂-水杨酸(3)多根皮苷酊磷酸盐-白三烯拮抗剂改善效应器反应性的药物肾上腺素,肾上腺素(-受体激活剂)茶碱类促进抑制腺苷酸环化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5AMP抑制肥大细胞脱颗粒,I型超敏反应性疾病的发病率：欧洲人群：2535%瑞典：30-40%北京：37.7%常见病，多发病涉及儿科，耳鼻喉科，内科，外科等,第二节型超敏反应由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。,一、型超敏反应发生机制（一）参与型超敏反应的成分1.抗原-常为细胞性抗原2.抗体-调理性抗体，主要为IgG和IgM3.效应细胞和分子-补体、吞噬细胞、NK细胞（二）损伤细胞机制1.激活补体的经典途径2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)3.ADCC作用,抗原细胞固有抗原(同种异型抗原)吸附于细胞表面的外来抗原或半抗原异嗜性抗原,二、型超敏反应的常见疾病（一）输血反应（二）新生儿溶血症（三）血细胞减少症（四）链球菌感染后肾小球肾炎（五）肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征)（六）甲状腺机能亢进(Grave病),链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。,链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原,链球菌使肾小球基底膜抗原改变,补体、ADCC及吞噬细胞参与,肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物,肾小球基底膜损伤,肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征)1.临床特点以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征2.发生机制,甲状腺机能亢进(Grave病)刺激型超敏反应,刺激性自身抗体（Graves病）,甲状腺激素调节性产生,甲状腺激素不受调节地过度性产生,促甲状腺激素,第三节型超敏反应血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。,一、发生机制（一）抗原可溶性抗原（二）免疫复合物的形成和沉积的影响因素（三）免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制（四）组织损伤特点,抗原内在抗原变性IgG，核抗原外来抗原微生物、寄生虫感染生物制剂（如抗毒素血清）、药物等,免疫复合物的形成和沉积的影响因素抗原成分在体内长期滞留先决条件形成IC的大小抗原抗体的比例组织的解剖学及血流动力学IC易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部位。影响免疫复合物沉积的其他因素,大分子IC易被吞噬细胞清除小分子IC易通过肾小球基底膜滤出中等分子IC组织内沉积,不同大小免疫复合物的特性,抗原或抗体过剩形成小分子IC抗原和抗体比例适当形成大分子IC抗原略多于抗体,（抗原决定簇有剩余）,形成中等分子IC,免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制1.补体的作用C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合炎性介质释放毛细血管通透性增加、渗出增加吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位2.中性粒细胞的作用：,组织损伤特点血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎,二、型超敏反应的常见疾病(一)局部免疫复合物病1.Arthus反应马血清家兔2.人类局部免疫复合物病（1）胰岛素糖尿病人局部出现红肿。（2）过敏性肺炎：农民肺，蘑菇肺，皮革者肺等等,皮下多次注射,局部多次注射,局部红肿、出血及坏死。,（二）全身免疫复合物病1.血清病2.链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）3.系统性红斑狼疮4.类风湿性关节炎,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,第四节型超敏反应由致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。,特点,2.由致敏T细胞及其释放的淋巴因子发挥致病作用，抗体和补体不参与；,3.局部炎症以单个核细胞浸润及细胞变性坏死为主；,4.一般无明显个体差异。,1.发生慢，一般在再次接触抗原后24h72h；,一、IV型超敏反应的发生机制1.抗原-胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质2.效应细胞-CD4+Th1细胞和CD8+CTL单核巨噬细胞3.T细胞介导的炎症反应和组织损伤,二、IV型超敏反应的常见疾病（一）传染性迟发型超敏反应（二）接触性皮炎（三）移植排斥反应（四）脏器特异性自身免疫病,结核,结核菌素试验,接触性皮炎,接触性结膜皮肤炎,Granulomainaleprosypatient,（麻风病人的肉芽肿）,小结,超敏反应的特点1.I、和型超敏反应由抗体介导。2.补体参与、型超敏反应，但必须依赖补体才能致病的只有型超敏反应。3.同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同类型的超敏反应。4.在同一个体可能同时存在两种或两种以上的超敏反应。5.有时同一疾病也可由不同类型的超敏反应引起。,超敏反应的概念、分型。、型超敏反应的特点、发生机制及其常见疾病。,本章要点,各型超敏反应特性比较,IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞,分型,I型速发型,机理,IgM/IgG补体NK中性粒细胞巨噬细胞,II型细胞毒型,III型免疫复合物型,APCTh1/Tc细胞巨噬细胞,IV型迟发型,参加成分,IgG/IgM补体血小板中性粒细胞嗜碱性粒细胞,机体致敏变应原与细胞表面的IgE结合FcRI交联导致脱颗粒活性介质作用于效应器官,抗体与自身抗原靶细胞结合激活补体溶解靶细胞增加巨噬细胞等调理吞噬作用NK通过ADCC杀伤靶细胞,中等大小IC沉积血管壁激活补体，激活嗜碱性粒、中性粒细胞使血管透性增加，溶酶体释放，血小板凝集形成血栓,常见病例,过敏性休克荨麻疹过敏性哮喘/花粉症过敏性胃肠炎,输血反应血细胞减少症新生儿溶血移植物超级排斥反应Graves病,局部Arthus反应血清病感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎,传染性IV超敏反应接触性皮炎移植物排斥反应,APC将抗原提呈给T细胞使之致敏，Th1释放CKs激活MM释放炎症介质引起炎症反应Tc直接杀伤靶细胞,青霉素皮试和结核菌素皮试,、型超敏反应主要皮肤疾病的比较,嗜酸性粒细胞,通常不表达高亲和性的FcR当受到细胞因子IL-3,IL-5,GM-CSF,PAF激活后可表达,导致脱颗粒并释放生物活性介质.如阳离子蛋白,主要碱性蛋白,神经毒素等.这些物质可杀伤寄生虫和病原微生物,也可以引起组织细胞损伤.,巨噬细胞,树突状细胞等抗原提呈细胞也能表达FcR,该受体亲和力低,稳定性差,其降解产物IgE-BF或可溶性CD23参与IgE的调节.,嗜酸性粒细胞的反馈调节嗜酸性粒细胞释放介质：组织胺酶组织胺芳香硫酸酯酶白三烯磷酸酯酶D血小板活化因子吞噬肥大细胞释放的颗粒,FcR的结构和分布FcR可分为FcR和FcR两类，其结构、分布及介导的生物学作用有所不同。(1)FcR：为高亲和力受体，Kd10-910-10M，由、-四条链组成。其中链含222个氨基酸残基，分子量为25kDa，胞膜外区属Ig超家族结构，2个C2区，与FcR和FcR高度同源，胞膜外区与IgEC2/C3结合;穿膜区20左右氨基酸中含有与FcRA相同的8个氨基酸残基;胞浆区的31个氨基酸结构较为独特。链含243个氨基酸残基，分子量为33kDa，有四个穿膜部分，N端与C端都位于胞浆内，链可能把链和-链连在一起。两条链由二硫键连接组成同源二聚体，每条链62个氨基酸，分子量为8kDa，胞膜外区只有5个氨基酸残基，链与CD35高度同源，链与FcR表达的稳定性和信号的转导有关。NK细胞表面FcRA(CD16)可能与CD3或FcR链相连，提示FcR链与CD3复合物中的结构和功能的相似性。FcR主要分布于嗜碱性粒细胞和肥大细胞。(2)FcR(CD23)：低亲和力受体，分子量45kDa，单链穿膜糖蛋白，型跨膜蛋白，属C型植物血凝素家族成员。CD23含有321个氨基酸，N端在胞膜内，123位氨基酸组成胞浆尾，2443位氨基酸为疏水跨膜区，靠C端胞膜外区由277个氨基酸组成，有一个糖基化点，82、102、125、150位氨基酸残基为蛋白水解酶敏感位点，凝集素同源区位于C端163Cys至282Cys之间，该同源区共含6个Cys。88至116位氨基酸之间有一个亮氨酸拉链结构，参与CD23分子同源二聚体的形成。CD23分子靠胞膜外C端裂解的不同片段14kDa、25kDa和3337kDa片段均称为IgE结合因子(IgE-bindingfactorIgE-BF)。FcR可在蛋白水解酶裂解后形成可溶性CD23分子(sCD23)即IgE-BF。CD23mRNA有FcRamRNA和FcRbmRNA两种，它们所翻译的CD23分子仅在胞浆区有7个氨基酸残基的差别(图1-9)。FcRa仅B细胞表达，并易降解为sCD23;FcRb表达于B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、朗罕氏细胞、含有EBV基因组的鼻咽癌细胞、髓样细胞系如U937等，主要以膜分子形式存在，IgEC3与FcR结合有关。IL-4可诱导正常B细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞转录FcRbmRNA，促进CD23的合成与表达，EBV核蛋白EBNA2对CD23表达及sCD23的释放也有促进作用。而IFN-、TGF-、PGE2、糖皮质激素等对B细胞表达CD23和释放sCD23则起抑制作用。FcR的功能(1)FcR：嗜碱性粒细胞和肥大细胞具有高亲和力FcR，每个细胞表面约有10万个，当相应变应原与啫碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE/FcR复合物结合后通过交联使磷酸肌醇水解，胞浆Ca2+浓度增加，使细胞脱颗粒，合成和释放组织胺、LT、PAF等多种介质，介导型速发型超敏反应。(2)FcR：FcR为B细胞发化激活抗原，变态反应性疾病患者PBMC中CD23密度明显增加，血清IgE-BP(sCD23)升高。sCD23具有B细胞生长因子(bcellgrowth.factor,BCGF)活性，故又称B细胞来源的B细胞生长因子(B-BCGF)。sCD23的这种生长因子作用可能是作为配体与受体CD21(CR2)结合后介导的，CD23分子通过可结合碳水化合物的凝集素同源区与CD21糖链结合。此外，sCD23通过亮氨酸拉链结构，引起B细胞膜