头孢他啶的临床应用价值王明贵

1,头孢他啶在细菌性感染治疗中的地位及作用,王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室复旦大学附属华山医院感染科,2,OUTLINE,革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较,大肠埃希菌的耐药率（%）,CHINET 2011,头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性,克雷伯菌属的耐药率（%）,CHINET 2011,头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性,奇异变形杆菌的耐药率（%）,CHINET 2011,头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性,6,2010年CLSI对肠杆菌科细菌对头孢菌素及氨曲南的折点进行修订，并取消ESBL确认试验,Old(M100-S19),Revised(M100-S20),按CLSI新折点判定，产ESBL大肠埃希菌及奇异变形杆菌中较大比例对头孢他啶敏感，临床意义？,Wang P, JCM 2011; 49: 3127,这些菌株对头孢唑啉、头孢呋辛及头孢噻肟均100耐药,8,我国产ESBL细菌的主要基因型为CTX-M型,Wang P, JCM 2011; 49: 3127,9,我国医院感染ESBLs产酶株的分子流行病学研究表明，CTX-M型酶是最为常见的基因型，甚至某些地区CTX-M-1组型ESBLs的检出率已经超过TEM和SHV型ESBLs。国内北京流行CTX-M-14、22、24、SHV-2、12 6 。上海以CTX-M-3为主 7 ，浙江以CTX-M-22、24为主 8 广州发现CTX-M-9、13、14 9,10,CTX-M型ESBL的特点,对头孢噻肟、头孢曲松的水解能力很强对头孢他啶水解能力弱对头孢吡肟有一定的水解能力,11,CTX-M酶对窄谱头孢菌素水解活性最高，而水解青霉素类的活性不及TEM和SHV。该类酶对头孢噻肟的耐药程度远远高于头孢他啶，通常情况下对头孢噻肟的耐药高于头孢他啶至少35倍 。对头孢他啶酶活性弱是多数CTX-M酶区别于TEM、SHV头孢菌素酶的标志。此外，CTX-M酶表现出对头孢吡肟、头孢匹罗高度的水解活性，对7-a-甲氧基头孢菌素类（头孢西丁）和碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南）无水解活性,12,TEM、SHV型ESBL的特点,只是含有SHV的ESBLs，对头孢他啶高耐药只是含有TEM的ESBLs,对头孢他啶耐药少许多,13,头孢菌素类单药治疗42例 产ESBLs大肠埃希菌、肺克菌血症的临床预后(g/ml),Paterson et al. J Clin Micro, 2001, 39:2206; Kim et al. AAC, 2002, 46:1481; Wong-Beringer et al. Clin Infect Dis, 2002,34: 135; Kang et al. 2004, AAC, 48: 4574; Bhavani et al, 44th ICAAC, K-1588, 2004,头孢菌素类治疗产ESBL细菌感染的疗效与其MIC值相关,14,Outcome of cefoperazone/sulbactam, ceftazidime and imipenem in treatment of bacteremia due to CTX-M-type ESBL-producing E. coli,prospective controlled clinical study in Beijing 22 consecutive cases of bacteremia due to ESBL-producing E. coli with a ceftazidime-inhibition zone 18 mm (MIC8 g/ml),Cao B. Diag Microbiol Infect Dis 2006; 56:351,* P=0.637,头孢他啶可用于体外药敏试验敏感的轻中度产ESBL细菌的感染？,15,6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,CHINET 2011,16,Relatively stable antimicrobial resistance in P. aeruginosa in Shanghai in recent 11 years,17,不动杆菌属的耐药率 (A. baumannii 87%90% ),CHINET 2009 - 2011,18,Increasing trends of antimicrobial resistance among A. baumannii strains in Shanghai in recent 12 years,4%,50%,19,OUTLINE,革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较,20,头孢他啶的药动学特性,0.5g、1.0g 和2.0g头孢他啶静脉滴注后，平均血药峰浓度分别为42mg/L、69mg/L 和170mg/L消除半衰期为1.9 h，在健康老年人中的消除半衰期可延长至2.4h血清蛋白结合率为10%17%主要以原形经肾小球滤过排出，24h 内排出给药量的80%90%，肾功能不全患者，消除半衰期延长肝功能不全对本品的药代动力学无影响，肝功能不全患者不需减量应用轻度肾功能损害者，不需剂量调整；中度或严重肾功能损害时，须调整药物剂量,头孢他啶血药浓度高容易达到TMIC40-50的要求,1.头孢他啶国外产品说明书 2.李家泰等. 中华检验医学杂志 2005;1:19-293.张小江等. 中华医院感染学杂志 2004;14(10):1179-1182 4.汪复. 抗感染治疗学 2004,血浆中浓度(mcg/ml),对大肠埃希杆菌2MIC90值：2 mg/L,对肺炎克雷伯菌2和铜绿假单胞菌3的MIC90值：8 mg/L,IV 0.5 g,IV 1 g,IV 2 g,致病菌MIC90值,13,42,75,5,129,60,39,23,11,3,2,25,42,12,6,头孢他啶是时间依赖性抗菌药物，TMIC是预测时间依赖性抗菌药物治疗有效的关键PK/PD参数，当头孢他啶体内浓度超过MIC的时间达给药间期的40-50%时，预期可达85%以上的临床疗效,22,头孢他啶药物组织浓度,Christropher P et al. Drugs.1995; 49(4):577-617.,头孢他啶在呼吸道等组织中，可达到较高的药物浓度,23,OUTLINE,革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位呼吸道感染脑膜炎粒缺发热ICU感染抗菌药物的不良反应比较,24,亚洲各地医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)的病原菌组成,Am J Infect Control 2008;36:S93-100,糖非发酵菌,肠杆菌科细菌,1998,2000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010,年,菲律宾微生物学和感染性病学会推荐头孢他啶治疗高危CAP*患者,美国胸科协会/美国感染病协会院内获得性肺炎指南推荐头孢他啶经验性治疗晚发HAP*,中华医学会呼吸病学分会社区获得性肺炎诊断治疗指南推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU且有铜绿假单胞菌感染危险因素患者,英国微生物化疗学会指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染因素的HAP患者,中华医学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染危险因素的COPD*患者,桑德福热病39版、40版均推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU的CAP*患者,*HAP：院内获得性肺炎；CAP：社区获得性肺炎；COPD：慢性阻塞性肺病,新加坡卫生部，全国医学研究理事会推荐推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU的CAP*患者,美国医院共识报告推荐头孢他啶联合用药治疗伴有肺部基础疾病及需入住ICU的CAP*患者,1.美国2005医院获得性肺炎治疗指南.中国感染与化疗杂志. 2006;6(6):420-423. 2. 中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.3.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志;2007 . 4. Masterton RG,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;62:5-34； 5. Bosker G et al.Clinical Panel Members 2004;5:1-45. 6. File Jr TM et al. Drugs 2003;63:181-205. 7 . Report of the Task Force on Community-acquired Pneumonia 1998 PPGG-ID. 9.桑德福热病39、40版,各类指南推荐头孢他啶作为下呼吸道感染的经验用药,26,迟发性或具多重耐药感染危险因素患者医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎：ATS/IDSA推荐的经验治疗方案,as below,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416,27,迟发性或具多重耐药感染危险因素患者医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎：ATS/IDSA推荐的抗菌药物给药方案,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416,28,例 铜绿假单胞菌感染,男，65岁反复咳嗽、咳痰15年，加重3天入院，发热38-39，每天痰量200 ml，晨起痰液呈黄绿色检体：两肺闻大量湿啰音胸部CT示支气管扩张伴感染，血WBC 13.5109/L，P79近3年多次痰培养为铜绿假单胞菌诊断：支扩伴感染治疗：头孢他啶 2g ivgtt q8h 阿米卡星 0.6 ivgtt qd，用药后第3日痰量减少，用药2w每天咳痰5口左右，色白，出院,29,例 铜绿假单胞菌感染 讨论,支气管扩张病史长者，感染病原菌多为铜绿假单胞菌，且不能清除抗菌治疗指证：急性感染发作，痰量大量增多，变黄或黄绿色，具发热、乏力等全身表现者抗菌治疗原则：剂量足，如头孢他啶6g/d 疗程长联合用药-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，喹诺酮类的组织浓度高，抑制生物膜，为唯一的抗铜绿假单胞菌的口服抗菌药,30,铜绿假单胞菌肺部感染的抗菌药物比较,青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林敏感菌可选用，有一定耐药性头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟耐药性及不良反应低酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸用于多重耐药菌感染 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南用于重症、多重耐药菌感染氟喹诺酮类：环丙沙星（IV）、左氧氟沙星（PO）用于重症感染的联合治疗，口服用于轻症感染或序贯用药氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素用于联合治疗，具耳肾毒性、组织浓度低,革兰阴性菌占50.2%，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等,医院获得性细菌性脑膜炎的常见致病菌,李光辉, 朱德妹. 中华医院感染学杂志 2007;17(10): 12781281.,常见致病菌检出率(%),对上海地区部分医院1995年1月-2004年12分离出的428株致病菌进行监测研究。,32,IDSA指南推荐头孢他啶可经验性用于治疗不同年龄和易感因素的细菌性（GNB）脑膜炎,Allan R. Tunkel. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:126784,33,粒缺感染患者的常见细菌,Freifeld AG, Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93,35,感染已成为免疫力低下患者的一个首要问题1，2,感染是癌症患者最常见的合并症和主要死亡原因。60%75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%50%的实体瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒细胞数低于500/mm3者，感染的危险明显增高。患有绿脓杆菌脓毒症中性粒细胞低下的病人能在48小时内死亡。,参考文献： 1. 汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,36,绿脓杆菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2,目前引起肿瘤病人感染的主要病原菌是革兰阴性细菌，特别是大肠杆菌、绿脓杆菌和克雷白杆菌，约占所有病原微生物的60%80%。在ICU病房中，绿脓杆菌的发生率可达29%，而患有败血症新生儿中达25%。,参考文献： 1. 汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,37,IDSA 2002年粒缺指南的经验治疗方案 CID 2002; 34:730-51,38,中性粒细胞减少伴发热患者的初始经验性治疗流程图4,发热(体温 38.3)+粒细胞减少(500/mm3),低危险度,口服用药,静脉用药,不需万古霉素,需万古霉素,高危险度,环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸(仅限成人),单药治疗,+万古霉素,复达欣头孢匹肟或碳青霉烯类,复达欣头孢匹肟抗绿脓青霉素或碳青霉烯类+氨基糖苷类,复达欣头孢匹肟或碳青霉烯类,3-5天后再评价,参考文献： 4.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al.2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Disease 2002;34:730-51. Figure 1.Algorithm for initial management of febrile neutropenic patients. See tables 3 and 4 for rating system for patients at low risk. Carbapenem, imipenem or meropenem.,联合治疗,39,IDSA 2010年粒缺指南的经验治疗方案,Freifeld AG, Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93,40,头孢他啶在ICU感染患者中的应用,ICU感染的特点革兰阴性菌感染多，医院感染多，耐药性高基础疾病多，脏器功能损害多头孢他啶的优势：对革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌，具良好抗菌活性不良反应低，对正常菌群影响小，对脏器功能损害小头孢他啶在ICU的应用中度革兰阴性菌感染的经验或病原治疗明确病原并显示敏感病原菌所致的重度感染,41,例 继发真菌感染,女，75岁COPD史17年，咳嗽、咳痰加重伴发热3天入院糖尿病史20年，脑梗塞病史6年近半年反复咳嗽、咳痰，反复使用抗菌药口服或静滴，每次疗程57天检体：两肺闻干、湿啰音血WBC 11.9109/L，P79诊断：COPD伴细菌感染痰培养2次，大肠埃希菌,42,例 继发真菌感染,入院后，以阿莫西林/克拉维酸 2.4 ivgtt q12h，用药后第3天体温降至正常，第10天体温又上升，37.538，气促症状加重复查痰培养大肠埃希菌消失，白色念珠菌生长临床考虑：1. 继发真菌感染？ 2. 药物热？（后基本排除：无皮疹、WBC不低、嗜酸性粒细胞正常）改用药方案：氟康唑 0.4 ivgtt qd + 头孢他啶 2.0 ivgtt q12h停阿莫西林/克拉维酸治疗反应：2天后体温正常，气促逐渐缓解,43,例 继发真菌感染 讨论,真菌感染的诊断危险因素：结构性肺病COPD史17年近半年反复使用抗菌药糖尿病史，脑梗塞病史临床表现：体温降至正常后又上升，气促加重痰培养白念珠菌生长（作为参考）抗菌药改为头孢他啶的理由：大肠埃希菌对其敏感（疗程已较长，或可停用抗菌药）降低对人体正常菌群的影响,44,OUTLINE,革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较,美国FDA妊娠期抗菌药应用的危险度分类,B类：青霉素类、青霉素内酰胺酶抑制剂合剂头孢菌素类氨曲南、美罗培南、厄他培南克林霉素、达托霉素、磷霉素红霉素、阿奇霉素甲硝唑、呋喃妥因,C类：亚胺培南环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星多粘菌素E 、氯霉素万古霉素、利奈唑胺克拉霉素、SMZco替硝唑D类：四环素、替加环素氨基糖苷类,A类：孕妇体内研究提示无危险B类：动物实验无危险，人体试验不充分，或动物有毒性但人体研究无毒性C类：动物研究有毒性，人体研究不充分，用药可能利多弊少D类：