重症感染的起始充分治疗

重症感染的起始充分治疗, 起始充分治疗的概念及其临床意义 碳青霉烯类在起始充分治疗中的地位, 重症感染的定义,重症感染的定义,各专业对重症感染的概念认识不一在急诊医学和危重病急救医学范围内，至今缺少重症感染的诊断标准，甚至对重症感染的概念也有不同理解 从危重病急救医学的角度讲， 威胁生命的感染为重症感染。由致病微生物在机体内生长繁殖，引起某一脏器或全身感染且因感染而致该脏器或全身多脏器功能衰竭的感染为重症感染重症感染是ICU的主要病种，是导致危重病人死亡的重要原因，是医护人员所面临的难题,一个或多个脏器/系统感染，导致一个或多个脏器功能不全/ 衰竭，危及患者生命,重症感染常见病种,中枢神经系统感染如化脓性脑膜炎、脑膜脑炎等 呼吸系统感染如支气管肺炎、呼吸机相关性肺炎、大叶性肺炎等 心血管系统感染主要是感染性心内膜炎消化系统感染主要包括化脓性胆管炎、坏死性胰腺炎、弥漫性腹膜 炎、急性胃肠炎合并休克血液系统和全身性感染如败血症(sepsis) 、脓毒血症、感染性休克( septic shock) 软组织感染或多发性脓肿(脑、肺、肝、胸腔、腹腔等) 并发器官功能衰竭、或微循环障碍由致病微生物引起的系统炎症反应综合征(SIRS) , 在出现多器官功能衰竭(MODS) 之前，一般不威胁生命，故不应归属重症感染范畴,重症感染常见病原体,MRSA 产ESBLs阴性杆菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单孢菌 不动杆菌 真菌或曲菌 多种菌或多种病原体混合感染,重症感染患者病情估计,基础疾病感染的临床表现发热白细胞增多器官功能障碍, 意识障碍（神志改变） 呼吸频率30次/分 PaO27mmol/L 多肺叶受累（ 线显示两肺或一肺多叶受累或 入院48小时内肺内病灶范围扩大超过50%） 血浆蛋白25g/L 败血症 脑膜炎、心肌炎、脓胸等,重症肺炎的定义,“重症肺炎” 在有些国家称之为“需要进驻的肺炎”重症肺炎目前还没有普遍认同的标准许多国家制定的重症肺炎诊断标准有所不同，但均注重肺部病变的范围、器官灌注和氧合状态通常可认为重症肺炎的情况：,1 需要呼吸支持（急性呼吸衰竭，气体交换恶化伴高碳酸血症或持续低氧血症) 需要循环支持(血流动力学障碍、外周低灌注) 需要加强监护和治疗(肺炎引起的感染中毒症或基础疾病所致的其他器官功能障碍),IDSA/ATS 2007年重新修订的重症CAP诊断标准,主要标准 次要标准,需要机械通气；脓毒性休克，需用升压药,呼吸 30/minPaO2/FiO2 250多肺叶受累意识模糊定向障碍尿毒症（BUN 20 mgdl）白细胞降低（ 4000ul）血小板降低（ 10万ul）体温不升（ 36）低血压（需要不断补液）, 进驻的指征： 满足任何条主要标准 加上至少条次要标准,（IDSA/ATS Guildelines for CAP in Adults. Clinical Infectious Diseases, 2007;44(Suppl):27-72）,ATS/ IDSA ：美国胸科学会/美国感染病学会,我国制定的重症肺炎标准,出现下列征象中一项或以上者可诊断为重症肺炎：,意识障碍呼吸频率 30次分PaO2 60 mmHg、Pa02FiO2300，需行机械通气治疗动脉收缩压 90 mnHg并发脓毒性休克胸片显示双侧或多肺叶受累，或人院48小时内病变扩大50少尿：尿量20mlh，或80ml4h，或并发急性肾衰竭需要透析治疗,中华医学会呼吸病分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志, 2006，29(10)：651-655,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的定义,医院获得性肺炎(HAP)：患者入院 48小时后发生的肺炎，且入院时未处于潜伏期。HAP可以在医院病房中治疗，病情严重时也可以收入重症监护病房(ICU)治疗。呼吸机相关性肺炎(VAP)：患者在气管插管4872小时后发生的肺炎，包括在HAP中。,ATS/ IDSA ：美国胸科学会/美国感染病学会,附：医疗机构相关性肺炎（HCAP）：本次感染前90天内因急性病住院治疗，且住院时间 2天的所有患者；居住在护理院或康复机构的患者；本次感染前30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理；或到医院或透析门诊定期接受血液透析的患者。HCAP包括在HAP/VAP范围内,American Thoracic Society Documents. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(4): 388-416,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的定义,早发性HAP/VAP 晚发性HAP/VAP 住院4 d内发生的肺炎 住院5 d或5 d以后发生的肺炎 通常由敏感菌引起； 近期用过抗生素或住过 医疗机构的早发性HAP 患者有被MDR病原菌定 植和感染的风险 致病菌常是多重耐药菌(MDR) 总体预后好 病死率高,American Thoracic Society Documents. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(4): 388-416,肺炎严重程度的评估方法,PSI评估方法： Pneumonia Severity Index 评估方法（British Thoracic Society，标准）： Confusion, Uremia, Respiratory rate; low Blood pressure, age 65 years or greater,IDSA/ATS Guildelines for CAP in Adults. Clinical Infectious Diseases, 2007;44(Suppl):27-72,重症感染患者如何选择抗菌药物？,Ask how well the patient is!（正确判断患者病情）Dont delay（早期积极经验性治疗） “重锤猛击（hitting hard）”Dont undertreat (初始经验治疗必须到位)Know the organism（尽可能明确病原体） “ 降阶梯治疗（De-Escalation）” Know the environment（了解医院感染微生态）Identify the site of infection（明确感染部位）Know how critical illness interacts with the antibiotic（充分了解抗生素的特性及PK/PD ）In vitro response is not the same as in vivo （合理解释实验室结果）Dont treat for too long (尽量短疗程，避免过长时间使用抗生素)Establish treatment guidelines (参照指南用药),American Thoracic Society Documents. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(4): 388-416. Ilana Porzecanski, and David L. Bowton. Chest 2006; 130: 597-604,2005年ATS/IDSA指南HAP起始经验性治疗的建议要点,根据有无MDR的危险因素选择起始经验性治疗。这些危险因素包括长期住院(5天)、从健康护理机构(healthcare-related facility)入院以及近期长期应用抗生素治疗。(推荐等级II级)特殊药物的选择应根据当地微生物学、费用、可行性和处方限制。(推荐等级II级)医疗机构相关性肺炎的治疗均应覆盖潜在的耐药菌，而不考虑其发病时间。 (推荐等级II级)不恰当的治疗(致病菌对所用抗生素耐药)是HAP患者死亡率增加和住院时间延长的主要危险因素。 (推荐等级II级)近期用过抗生素的患者在选择抗生素时应尽量选择不同种类的抗生素，因为近期抗生素治疗增加不恰当抗生素治疗的可能性，容易产生对这一类抗生素的耐药。(推荐等级III级) 起始抗生素治疗应尽快开始，因为治疗延迟可能增加VAP的死亡率。 (推荐等级II级),ATS/ IDSA ：美国胸科学会/美国感染病学会,2005年ATS/IDSA指南起始经验性治疗前应考虑的因素,患者特点：HAP发生的时间是否机械通气以及机械通气的时间感染的严重程度基础疾病：免疫缺陷、DM、结构性肺病近期抗生素使用情况,局部的细菌药敏和流行病学资料：特定地区、人群的致病原构成状况常见致病菌的耐药情况对于证实的铜绿假单胞菌感染，推荐进行联合用药治疗，有望避免不当的或无效治疗（推荐等级II级）对于证实的不动杆菌感染，碳青霉烯类、舒巴坦、多粘菌素E是最有效的药物；尚无资料证实联合用药能够改善预后。 （推荐等级II级）,欧洲三个学会ERS、ESCMID 和 ESICM对ATS/IDSA指南的补充观点,出现肺浸润表现以及三项临床症状中的两项时即开始进行抗生素治疗，同时作进一步检查，如下呼吸道分泌物培养等有严重败血症症状，或具有很高危险可能性者，抗生素起始治疗不能延误，即使肺部分泌物显微镜检查细菌阴性，也应选用广谱抗菌药48-72小时后对治疗进行再评价，如果感染可能性小即刻停止抗生素治疗。第3天时，可以通过CPIS积分确定是否继续治疗CPIS 6 停止治疗CPIS 6 继续治疗，完成整个疗程针对病原检查结果，换用针对性窄谱抗生素，即降阶梯治疗；对于起始充分治疗治疗而言，大多35天转换为单药治疗,A. Torres, S. Ewig, et al. Intensive Care Med 2008,ERS：欧洲呼吸学会, ESCMID：欧洲临床生物学和传染病学会 ，ESICM：欧洲重症监护医学会,2005年ATS/IDSA指南/2006年亚洲HAP工作组抗生素治疗疗程,亚洲HAP工作组一致同意抗生素经验性起始治疗应持续714天；目前指南认为大多数VAP患者接受恰当抗生素治疗的最初6天内能够获得良好的临床反应如果存在MDR感染，如MRSA、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、或产ESBL革兰阴性杆菌等，疗程可以达到14天在治疗期间，应不断进行疗效评价，并采用适当的降阶梯治疗,ATS/IDSA指出:78天短程治疗需要满足的条件： 起始充分治疗对起始治疗应答好 无革兰阴性非发酵杆菌感染证据,Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92,2006年亚洲HAP工作组 早发性VAP 的起始经验性抗生素治疗,可能的病原菌早发性HAP致病菌和MDR菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌(ESBL+) 不动杆菌属MRSA,Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92,抗生素选择策略：IDSA和ATS指南,Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416.Solomkin JS, et al. Clin Infect Dis. 2003;37(8):997-1005.,IDSA=美国感染病协会ATS=美国胸科学会,抗微生物治疗指南：热病,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007-2008(Thirty-Seventh Edition),降阶梯治疗 (De-escalation Therapy),应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍， 缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,1. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumoniaJ. Chest, 2001, 120: 955.,降阶梯治疗第一步是要保证起始充分治疗,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy),目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率,恰当治疗(Appropriate therapy, AT),2.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416.,起始充分治疗(IAT),起始充分治疗(Initial Adequate Therapy),起始恰当治疗延误(DIAT),这项研究中：不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予恰当治疗，而开始治疗前患者CPIS5已至少持续24小时。,3. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究3中，提出如下概念,起始充分治疗(IAT),与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者死亡率显著下降(29.2% vs 63.5% ，P 0.01),p 0.01,p 0.01,p 0.05,死亡率(%),3. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗(n= 24),不恰当治疗(n= 16),起始恰当治疗延误(n= 36),不恰当治疗起始恰当治疗延误(n= 52),起始充分治疗显著降低死亡率,19992003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示,29.2%,75.0%,63.5%,58.3%,粗死亡率,归因死亡率,4. Nieves Sopena, Miquel Sabria, and the Neunos 2000 Study Group. CHEST 2005; 127: 213-219.,P = 0.003,P = 0.02,起始充分治疗显著降低死亡率,19992000年一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究4,注：归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。,死亡率(%),22.4%,75.0%,15.1%,50.0%,确定非ICU病房患者165例HAP患者（即常规住院患者） 中院内获得性肺炎（HAP）的发生率、流行病学、病因学以及预后的研究,起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率,5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.,19921995年一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究5,注：图中起始不充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不恰当,观察支气管肺泡灌洗（BAL）细菌学阳性65例对抗生素选择的影响以及VAP患者的预后,6. Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:1210-1218.,死亡率(%),青霉素/单胺类 (n=110),喹诺酮类 (n=44),头孢吡肟 (n=121),碳青霉烯类 ( n=44),一项在美国20所ICU 病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究6显示,对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率显著降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,起始降阶梯治疗显著降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,(n=88) (n=245) (n=61),其他(n=75),17%,24%,43%,药物使用率(%),遵循指南的起始治疗可显著提高充分治疗率,2005年一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究7显示，,7. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128: 2778-2787.,指南治疗组(以亚胺培南为基础)(n=61),亚胺培南的使用率(%),非指南治疗组(n=56),充分治疗率(%),以亚胺培南为基础用药的临床指南治疗方案达成起始充分治疗的比例高,指南治疗组(以亚胺培南为基础)(n=61),非指南治疗组(n=56),Fisher精确检验, P0.01,100%,18%,81%,46%,遵循指南的起始治疗可显著提高HAP/VAP生存率,2005年一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究7显示，,7. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128: 2778-2787.,指南治疗组(以亚胺培南为基础)(n=61),生存率(%),非指南治疗组(n=56),14天病死率(%),指南治疗组(以亚胺培南为基础)(n=52),非指南治疗组(n=26),Fisher精确检验, P0.036,8%,27%,自诊断HAP/VAP起的时间(天),14天，P=0.03,30天，P=0.11,住院结束，P=0.15,在所有比较的时间点上，指南治疗组的死亡率呈现降低的趋势；在诊断HAP后2周时，两组间生存率的差异具有统计学意义（P=0.03）。,比较14天时所有原因导致的病死率， 指南治疗组(4/52，8%)显著低于非指南治疗组(7/26，27%) (P=0.036)。,遵循指南(以亚胺培南为基础)的起始治疗可显著缩短重症感染患者ICU住院时间和机械通气时间,2005年一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究7显示，,7. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128: 2778-2787.,t 检验，p0.05,时间(天),t 检验，p0.05,一项体外研究结果显示： 亚胺培南的最初1小时内杀菌能力较美罗培南强9,E,9. Matsuda K, Inoue M. Jpn J Antibiot. 2000;53(12):667-71.,亚胺培南阿米卡星,时间（小时）,细菌浓度下降百分比（%）,0102030405060708090100,头孢他啶美罗培南,帕尼培南,研究设计：E. 这项研究使用头孢烯类药物头孢他啶，碳氢霉烯类药物亚胺培南、帕尼培南、美罗培南，氨基糖苷类药物阿米卡星，对其初期（1小时内）杀菌能力进行了对比。初始杀菌活性是指加入抗生素1小时后，初始细菌浓度(106个细胞/ml)下降的百分数。,一项体外研究显示，亚胺培南最初杀菌速度比美罗培南更快,当药物浓度在MIC以上时，经亚胺培南作用后，细菌数量下降快（图示箭头），表明杀菌速度快10,E,10. White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,时间（小时）,Log10 Colony Count(CFU/ml),亚胺培南 32 倍 MIC (64 mg/ml); 美罗培南 32 倍 MIC(8 mg/ml); 对照组.,0 4 8 12 16 20 24,1110987654321,研究设计：E.