ESBLs应对策略：中国专家共识

1ESBLS应对策略中国专家共识一、目的和意义（俞云松、周志慧、周华）肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱内酰胺酶（EXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASES，ESBLS）。ESBLS是由质粒介导的2BE、2BER，2DE和2E类内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被内酰胺酶抑制剂所抑制。本文集中探讨产ESBLS大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌的诊治问题。2011年CHINET耐药监测发现，大肠埃希菌产ESBLS比例为5070、肺炎克雷伯菌产ESBLS比例为3850。产ESBLS肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、喹诺酮等抗菌药物耐药率高，增加了患者住院时间、治疗费用和病死率。对产ESBLS肠杆菌科细菌感染早期诊断、合理治疗以改善患者预后、延缓耐药发展成为临床需要面临和急需解决的重要问题。但是对产ESBLS细菌感染高危因素，尤其是社区获得ESBLS风险的评估；产ESBLS菌株的多样化、个体化治疗等问题尚未有直接的临床循征医学证据和权威的指南可供临床参考。制定针对该问题的共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLS菌株感染诊治和防控的水平。2二、ESBLS流行概况（卓超、夏淑）自上世纪80年代首次发现产超广谱内酰胺酶（EXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASES，ESBLS）克雷伯菌后，产ESBLS细菌的流行在世界各地广泛报道。ESBLS主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌中，多见于肠杆菌科细菌，尤以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见产ESBLS肠杆菌科细菌有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等（1）。各个国家和地区产ESBLS肠杆菌科细菌的流行情况有很大的不同。在美国，肠杆菌科细菌ESBL的检出率为025（2）。欧洲各个国家的检出率有所不同，在MYSTIC的一次调查研究中显示，欧洲10个国家大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBL检出率从15（北欧地区如德国）3947（东欧地区如俄罗斯、波兰等）不等（3）。在亚洲，日本ESBL肠杆菌科细菌的检出率很低，约为314。韩国、中国台湾和中国香港依次为183,234,29557。我国大陆地区ESBL的检出率较高并成逐年增长的趋势。根据近年来CHINET耐药监测结果（812）可见，2005年至2009年间大肠埃希菌ESBL检出率从389逐渐上升至565；产ESBLS克雷伯菌属检出率从2005年的391上升至2009年的414；而奇异变形杆菌ESBL检出率也从6升至16。产ESBLS肠杆菌科细菌的感染和流行以院内感染常见（1315）。研究显示，重症监护病房、住院日延长（7）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态（如器官移植）、不适当联合使用3抗菌药物或三代头孢菌素、年龄60岁等都是导致产ESBLS肠杆菌科细菌感染的危险因素。但自2000年后加拿大、欧洲等报道了产ESBLS大肠埃希菌所致的社区获得性感染后，全球加大了社区获得性ESBLS的监测。近年来社区产ESBLS大肠埃希菌有明显增加的趋势。欧洲SMART对腹腔感染的耐药监测显示社区产ESBLS大肠埃希菌检出率由2002年的4上升至2007年的74，而社区产ESBLS肺炎克雷伯菌约为053（16）。我国针对全国社区获得性ESBLS肠杆菌科细菌耐药性监测的数据较少，但相关文献显示我国产ESBLS大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例不低，分别为135和388（1718）。另外，不同感染部位分离的细菌ESBL检出率也有不同。美国一项研究显示社区产ESBLS大肠埃希菌以尿路感染最多见，其次为菌血症（19）；而社区呼吸道感染中产ESBLS肺炎克雷伯菌常见（17）。参考文献1俞云松超广谱内酰胺酶研究进展中华医学杂志，2006,86（9）6416442SADERHS,FARRELLDJ,JONESRNTIGECYCLINEACTIVITYTESTEDAGAINSTMULTIDRUGRESISTANTENTEROBACTERIACEAEANDACINETOBACTERSPPISOLATEDINUSMEDICALCENTERS20052009DIAGNMICROBIOLINFECTDIS2011FEB69222373GOOSSENSH,MYSTICSTUDYGROUPEUROPEMYSTICPROGRAMSUMMARYOFEUROPEANDATAFROM1997TO2000DIAGNMICROBIOLINFECTDIS2001411831894YAMAGUCHIK,ISHIIY,IWATAM,NATIONWIDESURVEILLANCEOFPARENTERALANTIBIOTICSCONTAININGMEROPENEMACTIVITIESAGAINSTCLINICALLYISOLATEDSTRAINSIN2009JPNJANTIBIOT2011APR64253955XUEMINLI,MD,SOOKJINJANG,MD,ILKWONBAE,PHD,ETCFREQUENCYOFEXTENDEDSPECTRUMBLACTAMASEESBLANDAMPCBLACTAMASEGENESINESCHERICHIACOLIANDKLEBSIELLAPNEUMONIAEOVERATHREEYEARPERIODINAUNIVERSITYHOSPITALINKOREAKOREANJLABMED201030616236SHUJC,CHIAJH,KUOAJ,SULH,WUTLA7YEARSURVEILLANCEFORESBLPRODUCINGESCHERICHIACOLIANDKLEBSIELLAPNEUMONIAEATAUNIVERSITYHOSPITALINTAIWANTHEINCREASEOFCTXM15INTHEICUEPIDEMIOLINFECT2010FEB1382253637PAKLEUNGHO,KINHUNGCHOW,EILEENLLAI,ETCEXTENDEDSPECTRUMBLACTAMASEPOSITIVEESCHERICHIACOLIMAINLYADDSTO,RATHERTHANREPLACES,EXTENDED4SPECTRUMBLACTAMASENEGATIVEECOLIINCAUSINGBACTERAEMIAINHONGKONG,200010JANTIMICROBCHEMOTHER20128汪复2005中国CHINET细菌耐药性监测结果中国感染与化疗杂志2006,652892959汪复2006年中国CHINET细菌耐药性监测中国感染与化疗杂志2008,811910汪复，朱德妹，胡付品等2007年中国CHINET细菌耐药性监测中国感染与化疗杂志2008,8532533311汪复，朱德妹，胡付品等2008年中国CHINET细菌耐药性监测中国感染与化疗杂志2009,9532132912汪复，朱德妹，胡付品等2009年中国CHINET细菌耐药性监测中国感染与化疗杂志2010，10532533413DEMIRS,SOYSALA,BAKIRM,ETALEXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASEPRODUCINGKLEBSIELLAPNEUMONIAEINPAEDIATRICWARDSANESTEDCSAECONCROLSTUDYJPAEDIATRCHILDHEALTH,2008,4454855314LINARESL,CERVERAC,COFNF,ETALRISKFACTORSFORINFECTIONWITHEXTENDEDSPECTRUMANDAMPCBETALACTAMASEPRODUCINGGRAMNEGATIVERODSINRENALTRANSPLANTATIONAMJTRANSPLANT2008,81000100515MEYBECKA,RICARDJD,BARNAUDG,ETALINCIDENCEANDIMPACTONCLINCALOUTCOMEOFINFECTIONSWITHPIPERACILLIN/TAZOBACTAMRESISTANTESCHERICHIACOLIINICUARETROSPECTIVESTUDYBMCINFECTDIS,2008,81716STEPHENPHAWSER,SAMUELKBOUCHILLON,DARYLJHOBAN,ETALINCIDENCEANDANTIMICROBIALSUSCEPTIBILITYOFESCHERICHIACOLIANDKLEBSIELLAPNEUMONIAEWITHEXTENDEDSPECTRUM_LACTAMASESINCOMMUNITYANDHOSPITALASSOCIATEDINTRAABDOMINALINFECTIONSINEUROPERESULTSOFTHE2008STUDYFORMONITORINGANTIMICROBIALRESISTANCETRENDSSMARTANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER2010,5473043304617王辉,刘亚丽,陈民钧等20092010年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测中华结核和呼吸杂志2012，35（2）11311918赵德军，付维婵，张碧霞等社区获得性尿路感染大肠埃希菌产超广谱内酰胺酶的检测及耐药监测中华医院感染学杂志2008，18（11）1627163119YOHEIDOI,YOONSOOPARK,JESABELI,ETCCOMMUNITYASSOCIATEDEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCINGESCHERICHIACOLIINFECTIONINTHEUNITEDSTATESCLININFECTDIS201356641648三、ESBLS实验室检测（倪语星、王辉、杨青）根据超广谱内酰胺酶活性能被克拉维酸等内酰胺酶抑制剂所抑制的特点，建立了多种ESBLS表型检测方法，也可采用分子生物学技术如PCR等进一步确认ESBLS类型。实验室通常采用CLSI推5荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。对于所有经确证为产ESBL的菌株，如果实验室还没有执行新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果应该报告为对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药。如果实验室已经执行了新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果的解释不必作修改。对其它细菌CLSI未做规定，确证试验阳性可认为菌株产ESBLS，但阴性不能排除产ESBLS。CLSI推荐的ESBLS初筛和表型确证试验1、纸片扩散法初筛试验按常规KB法进行操作。结果判读肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，头孢泊肟抑菌环直径17MM，或头孢他啶抑菌环直径22MM，或氨曲南抑菌环直径27MM，或头孢噻肟抑菌环直径27MM，或头孢曲松抑菌环直径25MM；奇异变形杆菌，头孢泊肟抑菌环直径22MM，或头孢他啶抑菌环直径22MM，或头孢噻肟抑菌环直径27MM，提示菌株可能产ESBLS，使用一种以上抗菌药物有助于提高检测敏感度。确证试验使用头孢他啶（30G）、头孢他啶/克拉维酸30G/L0G和头孢噻肟（30G）、头孢噻肟/克拉维酸3G/10G纸片，按常规KB法进行操作。结果判读两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大5MM，即确证该菌株产ESBLS。62、微量肉汤稀释法初筛试验采用阳离子调节MH肉汤（CAMHB），按常规标准方法进行操作。结果判读头孢他啶、氨曲南、头孢曲松或头孢噻肟对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌的最低抑菌浓度（MIC）2G/ML，头孢泊肟8G/ML提示菌株可能产ESBLS；头孢他啶、头孢噻肟或头孢泊肟对奇异变形杆菌MIC2G/ML提示菌株可能产ESBLS。确证试验使用头孢头孢他啶（025128G/ML）、头孢他啶/克拉维酸（025/4128/4G/ML）和头孢噻肟（02564G/ML）、头孢噻肟/克拉维酸（025/464/4G/ML），操作同初筛法。结果判读两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上对倍稀释度（或比值8），即确证该菌株产ESBLS。3、E试验法E试验法头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南MIC2G/ML，即高度怀疑菌株产ESBLS，应进一步作确证试验。现有两种E试验法ESBLS确证试条头孢他啶、头孢他啶/克拉维酸和头孢噻肟、头孢噻肟/克拉维酸。试条两端含有梯度浓度抗生素，其中一端含头孢他啶（或头孢噻肟），另一端含头孢他啶/克拉维酸（或头孢噻肟/克拉维酸）。操作方法同常规E试验法，结果判读标准参照CLSI微量肉汤稀释法，即当与克拉维酸联合药物组的MIC小于或等于单独药物组MIC3个倍比稀释度时（或比值8），可确证该菌7株产ESBLS。此法操作简便，结果准确。4、自动化仪器自动化仪器如VITEK系统、MICROSCAN、PHOENIX系统等药敏卡均能检测ESBLS，其检测原理与肉汤稀释法类似。5、CHROMAGAR显色琼脂CHROMAGAR显色琼脂中含有D吡喃半乳糖苷和D吡喃葡萄糖苷两种显色底物，根据细菌形成菌落的颜色可分别鉴定为大肠埃希菌（红色）和肺炎克雷伯菌（蓝色），该琼脂中还含有64G/ML的头孢噻肟，可同时鉴定和检测产ESBLS菌株。6、ESBLS基因检测根据ESBLS基因序列，设计相应的PCR引物，提取待测菌的DNA作为扩増模板，进行PCR扩增和核苷酸序列分析，GENBANK网上比对，能明确ESBLS的基因类型，还可能发现新的ESBLS基因。7、其他方法包括双纸片协同试验、三维试验等，阳性提示细菌可能产ESBLS。四、ESBLS治疗药物（王明贵、李光辉、张菁）产ESBL菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应根据各地产ESBL菌株对各种抗菌药物的耐药情况、社区拟或医院感染、ESBL感染的个体危险因素、疾病的严重程度、病人的病理生理状况及其抗菌药物对生态的影响综合考虑。产ESBL菌株所致的重症感染宜选用碳青霉烯类，非重症患者亦可选用哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦，8亦可根据药物敏感实验结果选用头霉素类、氨基糖苷类或氟喹诺酮类，碳青霉烯类耐药菌株可选用黏菌素或多黏菌素B或替加环素，ESBBL所致尿路感染亦可选用磷霉素或呋喃妥因。根据各类抗菌药物药动学/药效学PK/PD,PHARMACOKINETICS/PHARMACODYNAMICS特点选择最佳的给药方案，包括给药剂量、间期和疗程，以期在患者体内感染部位达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和微生物学疗效，防止细菌耐药性的产生。碳青霉烯类在体外及体内对产ESB菌株具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的失败率最低，临床疗效最好。在产ESBL菌株为高度流行区域，对具有ESBL菌株感染高危因素的社区获得性尿路感染和腹腔感染伴发重症脓毒症或脓毒性休克第患者，经验治疗宜选用碳青霉烯类。社区获得性感染经验治疗如无需覆盖铜绿假单胞菌时，宜选用厄他培南，其潜在优势在于抗菌谱较窄，可避免对非发酵菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的选择压力；而且可一次给药，适用于门诊患者。然而，厄他培南治疗产ESBL菌株感染的临床经验有限，而且有在用药过程中发生耐药的报道。在医院获得性感染，包括卫生保健相关性感染，通常需同时覆盖铜绿假单胞菌，应根据当地的流行病学资料、个体危险因素及疾病的严重程度决定是否选用。治疗一般选用亚胺培南、帕尼培南、美罗培南或多利培南。随着碳青霉烯类药物的使用不断增多，已造成铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯菌属对碳青霉烯类耐药性的不断增高，因此应考虑选用替换药物。该类药物PK/PD特性属时间依赖性抗生素后效9应（PAE）无或短，因此宜在每日相同剂量情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。美罗培南2G分4次给药（05G4次）对于血流感染患者临床有效率（约60）明显高于分2次给药（1G2次）临床有效率（约30）。美罗培南500MG静脉滴注3H给药方案的TMIC明显长于30MIN快速静脉滴注给药方案。多利（立还是尼）培南对于肾功能正常患者，给药方案500MGQ8H,滴注1H延至4H,预期该药覆盖病原菌的MIC从1MG/L至4MG/L内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂体外药物敏感实验中，产ESBL菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，如头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦绝大部分敏感，而阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸耐药率较高。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂治疗产ESBL菌株感染的临床疗效存在争议。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂对产ESBL菌株存在接种效应，临床应用时需增加剂量。产ESBL菌株可被内酰胺酶抑制剂抑制，但可因其他机制表现为耐药，导致治疗失败。而且内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂对部分基因型的ESBL并无抑制作用，加之部分地区耐药率过高，因此不推荐作为经验用药，尤其是克雷伯菌属。对于敏感菌株所致下尿路感染，可口服阿莫西林克拉维酸。一般而言，内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂不宜作为产ESBL菌株所致重症感染的选用药物。该类药物给药方案的优化策略同碳青霉烯类，哌拉西林他唑巴坦延长静脉滴注时间至4H,预期该药覆盖病原菌的MIC从2MG/L至16MG/L头霉素类头霉素类对ESBL稳定，不被水解。多数产ESBL大肠埃希10菌和克雷伯菌属对头霉素类敏感，但耐药率高于碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，此可能与其他机制有关，如外膜孔蛋白得缺失或同时产AMPC酶有关。头霉素类易于诱导细菌产生诱导酶，而且对诱导酶不稳定，进而发生耐药。因此，头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。头孢菌素类第三代、第四代头孢菌素在产ESBL菌株存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBL菌株视为对所有头孢菌素耐药，不用于临床治疗，即使体外敏感。新近研究结果显示产ESBL菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值更为密切，而非是否产ESBL。因此2010年CLSI更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感实验的判断标准，只要药物敏感实验结果显示敏感，按照常规给药方案即可达PK/PD靶值，获得较为满意的临床疗效。头孢吡肟常规给药方案下，如每日给药量不变，增加给药次数，将明显提高体内杀灭病原菌的达标概率。氟喹诺酮类产ESBL菌株通常对氟喹诺酮类耐药，尤其是大肠埃希菌，因此不适用于产ESBL菌株的治疗。如体外药物敏感实验显示敏感，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。临床研究结果显示氟喹诺酮类治疗产ESBL菌株感染的疗效不及碳青霉烯类，此可能与MIC值较高以至于PK/PD不易达标有关。有文献报道，环丙沙星即使每日量从400MG提高至2400MG,仍达不到杀菌病原菌的有效的达标概率。氨基糖苷类虽然产ESBL菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对11该类药物的耐药率总体不高，尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类药物具有耳肾毒性，而且体内分布并不理想。临床上氨基糖苷类药物可作为重症感染患者治疗的联合用药之一，尤其是尿路感染患者。该类药物属浓度依赖性，建议减少每日量给药次数，或单次给药。黏菌素和多黏菌素B本类药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，但由于该类药物具有肾毒性和神经系统毒性，因此一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。该类药物的临床经验主要限于多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，但近年来亦用于碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌产KPC酶和VIM酶的治疗，但有待于积累更多临床经验。甘氨酰环素类本类药物上市品种仅有替加环素，对产ESBL菌株，包括碳青霉烯类耐药菌株具有高度抗菌活性，该药对铜绿假单胞菌和变形杆菌属不具活性，临床一般用于腹腔感染和皮肤软组织感染的治疗。本品不经肾脏排泄，在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染。本品在组织中浓集，常规剂量给药后血药浓度低，不用于血流感染的治疗。该药治疗产ESBL菌株感染的临床经验有限，有待更多的临床试验证实，但有可能作为碳青霉烯类的替换药物用于产ESBL菌株感染的治疗，但尿路感染和血流感染除外。磷霉素体外对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90以上，提示该药可作为非复杂性尿路感染的选用药物。呋喃妥因体外对产ESBL菌株具有抗菌活性，但仅在尿液中可达有12效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，而且所需疗程较长，耐受性并不理想。五、ESBLS的经验治疗（俞云松、周志慧）产ESBLS细菌最常见为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌，常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等。在这些感染中，不恰当的经验治疗未能覆盖ESBLS往往导致死亡率更高，住院时间更久，住院费用更高，临床有效率和微生物清除率更低1,2。针对这些感染，尚未获得培养结果或不能获取培养标本的情况下，经验治疗的抗菌药物选择分以下2步。1、危险因素分析抗菌治疗是否需要覆盖ESBLS主要根据对危险因素的分析。产ESBLS细菌感染的危险因素包括反复使用抗菌药物、留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）、既往曾有产ESBLS细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住ICU、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等36。如果存在上述危险因素，经验治疗首先应选择覆盖ESBLS的抗菌药物。2、病情危重性判断产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、内酰胺/内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择应判断病情危重性。13由于各系统重症感染的判断标准均不相同，临床上较难用统一的标准来界定是否为重症感染。但如果存在以下情况之一可按重症感染处理中枢感染；血流感染（包括败血症）；重症肺炎；其他部位感染合并脏器功能衰竭或血流动力学不稳定；部分外周血炎症指标显著升高（如PCT、CRP等）。产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素1，社区获得感染推荐厄他培南，医院获得感染推荐亚胺培南或美罗培南。非重症感染患者可选择内酰胺/内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗7。初始抗菌治疗34天应进行疗效评估，根据患者症状、体征、炎症指标的变化来判断临床治疗是否有效。经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。推荐意见产ESBLS细菌常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等，经验治疗需根据高危因素决定是否覆盖ESBLS；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。参考文献141PATERSONDL,KOWC,VONGOTTBERGA,ETALANTIBIOTICTHERAPYFORKLEBSIELLAPNEUMONIAEBACTEREMIAIMPLICATIONSOFPRODUCTIONOFEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASESCLININFECTDIS20043913172TUMBARELLOM,SPANUT,SANGUINETTIM,ETALBLOODSTREAMINFECTIONSCAUSEDBYEXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASEPRODUCINGKLEBSIELLAPNEUMONIAERISKFACTORS,MOLECULAREPIDEMIOLOGY,ANDCLINICALOUTCOMEANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER20065024985043PARKYS,ADAMSHADUCHJM,SHUTTKA,ETALCLINICALANDMICROBIOLOGICCHARACTERISTICSOFCEPHALOSPORINRESISTANTESCHERICHIACOLIATTHREECENTERSINTHEUNITEDSTATESANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER2012564187064KANGCI,WIYM,LEEMY,ETALEPIDEMIOLOGYANDRISKFACTORSOFCOMMUNITYONSETINFECTIONSCAUSEDBYEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCINGESCHERICHIACOLISTRAINSJCLINMICROBIOL201250231275RODRGUEZBAOJ,PICNE,GIJNP,ETALCOMMUNITYONSETBACTEREMIADUETOEXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASEPRODUCINGESCHERICHIACOLIRISKFACTORSANDPROGNOSISCLININFECTDIS20105014086BERTF,LARROQUEB,PAUGAMBURTZC,ETALPRETRANSPLANTFECALCARRIAGEOFEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCINGENTEROBACTERIACEAEANDINFECTIONAFTERLIVERTRANSPLANT,FRANCEEMERGINFECTDIS2012186908167JEONGSH,SONGW,PARKMJ,ETALBORONICACIDDISKTESTSFORIDENTIFICATIONOFEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCTIONINCLINICALISOLATESOFENTEROBACTERIACEAEPRODUCINGCHROMOSOMALAMPCLACTAMASESINTJANTIMICROBAGENTS200831546771六、不同感染部位的治疗推荐治疗方案解剖学部位/诊断/特定情况首选方案备选方案辅助诊断或治疗方法及说明1血流感染院内获得血亚胺培南/美罗培头孢哌酮/舒巴坦疗程至末次血培养阳性和症状体15流感染南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星1015MG/KGIVQD）/磷霉素4GIVQ8H社区获得血流感染厄他培南1GIVQD，亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H征好转后1014D。治疗上应明确感染的来源，继发性血流感染要积极处理原发病灶，如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。头霉素类和氧头孢烯类可作为降阶梯治疗的备选药物。氨基糖苷类和磷霉素可作为联合用药选择，但目前缺乏循证医学依据证明产ESBLS细菌感染需要联合用药。内酰胺类严重过敏的患者可选择磷霉素联合氨基糖苷类治疗。2尿路感染急性单纯下尿路感染（膀胱炎，尿道炎）呋喃妥因100MGPOTID，或磷霉素氨丁三醇6GPO单次头霉素类2GIVQ8H头霉素类容易诱导细菌产生诱导酶，仅可以用来治疗产ESBLS菌株引起的一般感染。急性非复杂性上尿路感染（急性肾盂肾炎）厄他培南1GIVQD，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H退热2448H抗菌药物可改为口服（呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇），总疗程2周左右。复杂性尿路感染亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H尽可能解除尿路梗阻，如留置导尿，尽可能拔除。疗程23周，部分难治性患者需要间断治疗23个疗程。如果存在肾周脓肿，需要充分引流（穿刺或切开）。163腹腔感染原发性腹膜炎（多见于肝硬化腹水病人）头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H头霉素类2GIVQ8H，或厄他培南1GIVQD继发性腹膜炎（多见于腹腔脏器穿孔）亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，或厄他培南1GIVQD大多需要手术治疗。腹腔脓肿形成者关键是充分引流。急性胆囊炎，胆管炎头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，或厄他培南1GIVQD亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H伴有胆道梗阻者必须充分引流（手术或置管）。肝脓肿头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，或厄他培南1GIVQD亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H，或厄他培南1GIVQD充分引流（经皮穿刺抽液或手术）。胰腺炎并发感染头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，或厄他培南1GIVQD亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H，或头霉素类2GIVQ8H，抗菌药物预防急性胰腺炎并发感染的有效性尚无定论，如果用药，一般不超过2周。4盆腔感染头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05G17拉西林/他唑巴坦45GIVQ6HIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H，或厄他培南1GIVQD，或头霉素类2GIVQ8H5呼吸系统及胸腔纵膈感染肺炎厄他培南1GIVQD，或头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H，或头霉素类2GIVQ8H肺脓肿亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，可联合氨基糖苷类脓胸亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星1015MG/KGIVQD）尽早进行胸腔闭式引流。适时外科手术治疗。6中枢感染美罗培南或帕尼培南1GIVQ6H或2GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦3GIVQ6H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，单用或联合磷霉素4G脑脓肿如25CM，应尽可能手术引流。18IVQ8H7粒缺伴发热高危患者亚胺培南/美罗培南/帕尼培南05GIVQ8H/Q6H，或比阿培南06GIVQ8H头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H，联合氨基糖苷类（阿米卡星1015MG/KGIVQD）/磷霉素4GIVQ8H低危患者头孢哌酮/舒巴坦23GIVQ8H，或哌拉西林/他唑巴坦45GIVQ6H头霉素类2GIVQ8H，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星1015MG/KGIVQD）/磷霉素4GIVQ8H符合以下任一项标准认为是高危患者（1）ANC01109/L或预期中性粒细胞缺乏持续7天。（2）有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于血液动力学不稳定；口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻；新发的神经系统改变或精神状态；血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。（3）肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率30ML/MIN1、院内获得血流感染邱海波、杨毅（1）产ESBLS细菌在院内获得性血流感染中的地位产ESBLS肠杆科细菌在院内获得性血流感染中占有重要的地位。印度学者DATTAS等1的10年回顾性研究显示77618份住院患者血标本大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产ESBLS的检出率由402002年升至612009年。而NASAP等2研究在ICU检出的血流感染中大肠杆菌和肺炎克雷伯菌可高达768。19卫生部全国细菌耐药监测网MOHNARIN显示2011年全国149家医院送检的血标本中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别占第一位193和第三位833。2010年CHINET同样显示在14家医院送检血培养分离出5646株细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15和60，分占阴性菌的第一位和第二位4。2011年CHINET显示大肠埃希菌、克雷伯菌属细菌肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌中产ESBLS株分别为507和385，占阴性菌分离的第一位和和二位5。在ICU，中心静脉导管相关性血流感染是院内获得性血流感染的重要类型之一。国内研究显示在ICU内中心静脉导管相关性血流感染中，引起CRBSI的主要病原菌依次为凝固酶阴性葡萄球菌333、鲍曼不动杆菌148、肺炎克雷伯菌111、金黄色葡萄球菌99、铜绿假单胞菌86、大肠埃希菌746。（2）产ESBLS细菌血流感染的危险因素产ESBLS血流感染的危险因素主要有严重疾病、长期住院、有创性手术或操作以及之前抗菌药物的暴露等7。KANGCI等8研究显示血液肿瘤患者产ESBL血流感染的危险因素中ICU治疗OR值为703，医院获得的OR值为566。NASAP等2研究显示在ICU产ESBL细菌的血流感染的危险因素中，来自其他医院/病房OR值365，抗菌药物的暴露OR值354。医院获得性血流感染有一部分为继发血流感染，下呼吸道、腹腔和中心静脉置管是最常见的原发部位9。原发病的控制与血流感染的发生及预后密切相关。20（3）产ESBLS细菌血流感染的危害产ESBLS的肠杆科细菌的血流感染明显增加早期治疗失败的几率和病死7。SCHWABERMJ等10关于产ESBLS肠杆科细菌血流感染的系统回顾和META分析显示产ESBLS细菌增加病死率和延误有效治疗RR值分别为185，556）。KANGCI等8研究显示产ESBLS菌血症是血液肿瘤患者30天病死率的重要危险因素之一OR564。（4）产ESBLS细菌血流感染的治疗对于血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。产ESBLS的肠杆菌对1，2，3代头孢菌素和喹诺酮类都具有很高的耐药性。在2011年MOHNARIN研究中大肠埃希茵和肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率分别为29和120，对美罗培南耐药率分别为34和10611。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药情况、细菌药敏以及患者病情严重程度等综合考虑。近期发表的VARDAKASKZ等12关于碳青酶烯或其他药物比较治疗ESBLS菌血症的META分析纳入21篇研究，1584患者，主要为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。碳青酶烯相对非内酰胺酶抑制剂复合制剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。碳青酶烯相对内酰胺酶抑制剂复合制剂，二者治疗结果上则无明显差异，分析结果提示碳青酶烯是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。21产ESBLS细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后1014天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。参考文献1、DATTAS,WATTALC,GOELN,ETALATENYEARANALYSISOFMULTIDRUGRESISTANTBLOODSTREAMINFECTIONSCAUSEDBYESCHERICHIACOLI1359079122、NASAP，JUNEJAD，SINGHO,ETALANOBSERVATIONALSTUDYONBLOODSTREAMEXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASEINFECTIONINCRITICALCAREUNITINCIDENCE,RISKFACTORSANDITSIMPACTONOUTCOMEEUROPEANJOURNALOFINTERNALMEDICINE,2012231921953、马序竹，吕媛，郑波。卫生部全国细菌耐药监测网2011年血流感染细菌耐药监测。中国临床药理学杂志,2012289289324、胡付品，朱德妹，汪复等2011年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志，2012123213295、李光辉，朱德妹，汪复等。2010年中国CHINET血流感染的病原菌分布及耐药性。中国感染与化疗杂志，2012122512586、李俊，张久之,万献尧ICU内中心静脉导管相关性血流感染病原菌分布及耐药性分析中国呼吸与危重监护杂志，20131241227、TUMBARELLOM,SANGUINETTIM,MONTUORIE,ETALPREDICTORSOFMORTALITYINPATIENTSWITHBLOODSTREAMINFECTIONSCAUSEDBYEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCINGENTEROBACTERIACEAEIMPORTANCEOFINADEQUATEINITIALANTIMICROBIALTREATMENTANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,200751198719948、KANGCI,CHUNGDR,KOKS,PECKKR,SONGJH,KOREANNETWORKFORSTUDYOFINFECTIOUSDISEASESRISKFACTORSFORINFECTIONANDTREATMENTOUTCOMEOFEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASEPRODUCINGESCHERICHIACOLIANDKLEBSIELLAPNEUMONIAEBACTEREMIAINPATIENTSWITHHEMATOLOGICMALIGNANCYANNHEMATOL,2012911151219、张黎,刘正印,徐英春等。继发血流感染病原学和临床特点。中华内科杂志，20125136637010、SCHWABERMJANDCARMELIYMORTALITYANDDELAYINEFFECTIVETHERAPYASSOCIATEDWITHEXTENDEDSPECTRUMBLACTAMASEPRODUCTIONINENTEROBACTERIACEAEBACTERAEMIAASYSTEMATICREVIEWANDMETAANALYSISJOURNALOFANTIMICROBIALCHEMOTHERAPY,20076091392011、马序竹，吕媛，郑波卫生部全国细菌耐药监测网2011年血流感染细菌22耐药监测中国临床药理学杂志,20122892893212、VARDAKASKZ,TANSARLIGS,RAFAILIDISPI,ETALCARBAPENEMSVERSUSALTERNATIVEANTIBIOTICSFORTHETREATMENTOFBACTERAEMIADUETOENTEROBACTERIACEAEPRODUCINGEXTENDEDSPECTRUMLACTAMASESASYSTEMATICREVIEWANDMETAANALYSISJANTIMICROBCHEMOTHER201267279328032、社区获得血流感染俞云松、周志慧产ESBL细菌引起的社区发作血流感染（COMMUNITYONSETBLOODSTREAMINFECTION,COBSI）在全球范围均有报道1,2，但发生率低于医院感染。2010年西班牙报道3产ESBL大肠埃希菌引起社COBSI发生率为73，其中87为CTXM型ESBL。2011年韩国报道4435例肺炎克雷伯菌引起的COBSI中，仅76（33/435）分离到产ESBL菌株。产ESBL革兰阴性菌广泛存在于环境、动物及污染的食物中。例如，ESBL阳性菌株分别在城市河流（如英国伦敦的泰晤士河）、野海鸥5,6、家畜7中被分离到。令人担忧的是，产ESBL的革兰阴性杆菌还在超市出售的肉类中被检测到8,9。这些非医院环境中普遍存在的产ESBL细菌可能入侵人体引起感染。在入院患者的肠道中也发现产ESBL的肠杆菌科细菌定植10。尽管ESBL阳性的COBSI发生率不高，但与ESBL阴性的COBSI相比，前者常导致治疗失败、死亡率增高和住院费用增多。意大利一项回顾性队列研究11表明针对产ESBL肠杆菌科细菌引起的血流感染，由于给予不合适的初始治疗导致死亡率升高3倍。因此，针对革兰阴性菌（尤其是肠杆菌科细菌）引起的COBSI，判断初始经验抗菌治疗是否需要覆盖ESBL至关重要，也就是需要明确23ESBL阳性COBSI发生的危险因素。西班牙13家医院的一项病例对照研究3发现，医疗机构入住史、留置导尿管，抗菌药物暴露史是产ESBL大肠埃希菌导致COBSI的独立危险因素，在这些ESBL阳性COBSI病例中，初始经验治疗接受内酰胺/酶抑制剂或碳青霉烯类治疗的患者死亡率仅812，低于接受头孢菌素类或氟喹诺酮类的患者（分别为24和29）。而另一项肺炎克雷伯菌引起COBSI（2002年2009年）的多变量分析研究中4发现，皮质类固醇的使用、经皮导管的留置和抗菌药物的暴露史与细菌产ESBL高度相关。事实上，无论是血流感染或是其他部位感染、社区发作感染或医院感染，产ESBL的危险因素是类似的12,13,14，包括抗菌药物的暴露史、皮质内固醇的使用、医疗机构入住史、留置经皮胃或空肠造篓管、深静脉置管、T管、气管插管等，也有个别报道与患者临床状态相关，如老年、移植、肝硬化、慢性阻塞性肺病等。产ESBL细菌的有效抗菌药物包括碳青霉烯类、内酰胺/酶抑制剂、头霉素类、氧头孢烯类等。社区发作血流感染患者应判断其病情危重性15，重症患者可直接使用碳青霉烯类抗生素，建议剂量为05G静滴Q8H或Q6H；轻中度患者可选择内酰胺/酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦）进行治疗，但日剂量建议加大，头孢哌酮/舒巴坦推荐3G（21剂型）或2G（11剂型）静滴Q8H，哌拉西林/他唑巴坦推荐45G静滴Q6H。头霉素类和氧头孢烯类可根据药敏进行选择。阿米卡星和磷霉素体外药敏常提示敏感，可作为联合用药的选择。24推荐意见引起COBSI革兰阴性菌产ESBL比例不高，需根据高危因素决定是否覆盖ESBL；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。参考文献1BENAMIR,RODRGUEZBAOJ,ARSLANH,ETALAMULTINATIONALSURVEYOFRISKFACTORSFORINFECTIONWITHEXTENDEDSPECTRUMBETALACTAMASEPRODUCINGENTEROBACTERIACEAEINNONHOSPITALIZEDPATIENTSCLININFECTDIS2