重症感染起始治疗

重症感染的起始治疗,经验性抗菌治疗策略Sepsis治疗策略,重症感染抗菌治疗策略起始经验性治疗,起始经验性治疗,1,2,定向窄谱治疗,根据细菌培养、药敏结果及临床治疗反应，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生,根据微生物培养结果及临床治疗反应调整起始治疗方案,迅速、广谱治疗，经验性治疗药物能广谱覆盖导致感染的致病菌，包括耐药菌重症感染患者，早期适当的经验性广谱治疗能降低患者治疗失败率，改善患者预后,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗n= 24,不适当治疗n= 16,治疗延误n= 36,不适当治疗治疗延误n= 52,延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,延迟治疗的时间越长，患者存活率越低,研究显示，重症脓毒症及脓毒性休克患者在诊断后1h内给予抗菌治疗能提高患者存活率诊断后抗菌治疗时间每延迟1h，患者存活率平均下降7.6%；即每延迟10min，患者存活率下降1%,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,感染患者起始治疗时间,1h 6h 24h,伴血液动力学不稳定、脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除的疑似感染患者,血流动力学稳定的重症感染患者，且不伴有脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除,血流动力学稳定的非重症感染患者，且不伴有脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,诊断后1h内,诊断后6-8h内,诊断后24h内,7,患者,药物,细菌,敏感性,药物PK/PD,患者基础状态及高危因素,抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻,多重耐药时代，明确MDR菌感染高危因素有助于临床医生选择合理的抗菌治疗药物,关注MDR感染风险，指导经验性治疗,MDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键,8,ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键,1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎,MDR致病菌感染危害严重,9,3.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响,患者百分比(%),MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率,P0.001,P=0.003,P0.001,产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌,10,G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌,数据来自2010年CHINET耐药监测结果,我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌,产ESBL肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,*在G-菌中的检出率,4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,产ESBL肠杆菌感染高危因素-1,11,研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,产ESBL肠杆菌感染高危因素-2,12,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-1,13,研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-2,14,多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,15,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗,16,产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染,1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,17,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E,HAP：医院获得性肺炎,热病/桑福德抗微生物指南,MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗,18,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,病死率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,以碳青霉烯为基础的联合治疗显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗， MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,经验性抗菌治疗策略Sepsis治疗策略,Vincent JL et al.Critical Care Medicine. 2006, 34(2):344-353.,欧洲不同国家ICU死亡率与脓毒症之间的关系,脓毒症(%),死亡率(%),ICU脓毒症的发生率与死亡率密切相关,在欧洲24个国家198个ICU进行的一项多中心、观察性研究，共纳入3147例患者，其中1177例(37.4%)为脓毒症,随着脓毒症发生率的增加，ICU患者的死亡率也随之增加,24,Infection感染,系统性炎症反应综合征(SIRS),Sepsis脓毒症,Severe sepsis重度脓毒症,Septic shock脓毒性休克,多器官功能障碍(MODS),脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症Sepsis =感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS=超过一个器官的机能障碍,合理抗菌治疗是降低脓毒症患者死亡率的关键,25,研究显示，脓毒性休克及合并慢性疾病明显增加重度脓毒症患者死亡率但早期适当的抗菌治疗可明显降低患者死亡率,Zahar JR et al. Crit Care Med.2011;39:1886 1895,一项前瞻性、观察性、队列研究，共纳入3588例重度脓毒症患者，分析影响脓毒症患者死亡率的风险因素,脓毒症的抗菌治疗流程,1,2,3,怀疑或确诊为脓毒性休克的患者，在经验性给药前应采集标本进行病原学检测,4,迅速、广谱经验性治疗,根据微生物培养结果及临床治疗反应调整起始治疗方案,评估患者情况，停止抗菌治疗,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,脓毒症选择经验性治疗药物的四大因素,宿主特点,药物PK/PD,感染部位,当地流行病学,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据宿主特点选择经验性治疗药物,近3个月内接受抗菌药物治疗当地多重耐药(MDR)致病菌检出率高免疫抑制健康护理相关性肺炎危险因素：2天入院时间21天；入住护理之家或护理机构；在家行静脉注射或伤口护理；30天内接受透析治疗；家庭成员中有MDR致病菌感染患者,NO,YES,对假单胞菌无抗菌活性的-内酰胺类药物,抗假单胞菌-内酰胺类药物,休克体征,入住ICU时间,5天、患者免疫缺陷是MDR致病菌感染的风险因素,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据当地流行病学选择经验性治疗药物,了解当地流行病学数据，有助于临床医生处方适当的经验性治疗药物局部地区的耐药监测有助于临床医生鉴别患者是否存在MDR致病菌感染且随着局部地区病原学的改变，耐药监测有助于指导临床指南的修订,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,医院获得性感染的脓毒症患者，主要感染部位为肺部，其次为尿路感染,尿路及肺部感染是脓毒症患者常见感染部位,Rodriguez F et al.Crit Care Med. 2011 Jul;39(7):1675-82.,比例(%),一项前瞻性队列研究，评估脓毒症患者流行病学特征，共纳入2516例确诊为脓毒血症的患者,G-菌是医院获得性肺炎主要致病菌,一项2001年-2003年对北京、上海、广州6家医院562例HAP患者发病时间与致病菌分布的回顾性研究,胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005；28(2):112-116,国内数据显示：G-菌是我国医院获得性肺炎的主要致病菌，检出率77.4,检出率(%),铜绿假单胞菌,不动杆菌属,金黄色葡萄球菌,克雷伯菌属,肠杆菌属,大肠杆菌,沙雷菌属,其他假单胞菌,嗜麦芽窄食单胞菌,嗜血杆菌属,肺炎链球菌,其他,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见的G-菌,亚太地区14家医院尿路感染标本中革兰阴性菌分布,Hsueh P et al. J Infect. 2011 Aug;63(2):114-23.,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见的G-致病菌,亚胺培南广谱覆盖院内常见G-菌对肠杆菌抗菌活性强,院内常见G-菌对亚胺培南的敏感率,泰能说明书汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,以上数据均来自2009年CHINET和卫生部Mohnarin细菌耐药监测,根据感染部位选择经验性治疗药物-1,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据感染部位选择经验性治疗药物-2,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据感染部位选择经验性治疗药物-3,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,多因素影响抗菌药物在脓毒性休克患者体内的PK/PD,脓毒性休克,大量液体输注,体重明显改变,白蛋白下降,水肿,低血细胞容积,分布容积,药物清除半衰期药物清除率,毛细血管渗透性增加,患者因素,药物PK/PD改变,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响,38,多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响,胃肠道功能衰竭,组织灌注不足,肝功能衰竭,肾功能衰竭,药物吸收减少,药物组织浓度下降,减少高蛋白结合药物的结合率,减少亲脂性药物的新陈代谢,减少亲水性药物的清除率,给药剂量不足，需增加给药剂量,药物蓄积，需减少给药剂量,Ulldemolins M et al. Chest.2011;139;1210-1220,抗菌药物在重症感染患者体内的PK参数存在不均一性改变,39,对多项研究的汇总分析显示：与健康志愿者相比，内酰胺类药物在ICU重症感染患者体内的Vd值增加,美罗培南,亚胺培南,哌拉西林,头孢匹罗,头孢吡肟,头孢他啶,健康志愿者,ICU患者,Gonalves-Pereira J et al. Critical Care 2011, 15:R206,Vd(L),抗菌药物PK参数的改变进一步影响药物PK/PD,40,抗菌药物PK参数的改变影响内酰胺类药物TMIC时间,健康志愿者,Vd增加的患者，Cmax下降，t1/2延长，最终导致TMIC时间延长,CL增加的患者，t1/2缩短，最终导致TMIC时间缩短,Gonalves-Pereira J et al. Critical Care 2011, 15:R206,MIC：最低抑菌浓度,根据药物PK/PD选择经验性治疗药物,此外，对于重症感染患者，还需要考虑药物在组织中所能达到的药物浓度,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的药代动力学特点,对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估,Cmax:最大血药浓度；AUC:时间-浓度曲线下面积,研究显示，亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有更好的药代动力学特点；这种差异与亚胺培南在此类患者体内获得更长的TMIC时间密切相关研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好的药代动力学