第17章-治疗帕金森病及其他运动障碍的药物.ppt

第十七章治疗神经退行性疾病药物,本章目录,第一节抗帕金森病药,第二节治疗阿尔茨海默病药,第三节胆碱酯酶抑制药,是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsonsdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis),神经退行性疾病,第一节抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsondisease,PD)又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。,抗帕金森病药,黑质纹状体通路：该通路所含DA占全脑含量70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢DA帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）中脑边缘系统通路中脑皮质通路结节漏斗通路：与内分泌功能有关,脑内DA神经系统及其功能,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,PD治疗思路,多巴胺的前体药左旋多巴拟多巴胺药左旋多巴的增效药卡比多巴多巴胺受体激动药溴隐亭促多巴胺释放药金刚烷胺中枢抗胆碱药-苯海索,抗帕金森病药,拟多巴胺类药,多巴胺前体药左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药,拟多巴胺类药,左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸L-多巴DA.酪氨酸羟化酶.L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC,多巴脱羧酶）,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,（一）多巴胺的前体药,口服吸收快，T1/21-3小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。与卡比多巴合用可减少左旋多巴在外周（多巴脱羧酶）的损耗。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴13%进入中枢。左旋多巴的代谢需消耗大量的COMT。,（一）多巴胺的前体药体内过程,约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶）转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应,（一）多巴胺的前体药特点,1、抗帕金森病作用特点：（1）轻症及年轻患者疗效好。（2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。（3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。对抗精神病药引起的无效。,药理作用及临床应用,2.治疗肝昏迷食物中芳香族氨基酸,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,药理作用及临床应用,肠菌,早期反应1.胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔2.心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常长期反应3.运动障碍（运动过多症hyperkinesia）：不自主运动，长期用药引起，适当减量。4.开关现象（on-offphenomenon)5.精神障碍，停药,不良反应（及处理）,1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基,2.抗精神病药：阻断多巴胺受体，降低左旋多巴作用,3.利舍平:可耗竭黑质纹状体内的DA，降低左旋多巴的疗效,药物相互作用,Carbidopa:不易通过血脑屏障。芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。单独基本无作用。,1.AADC抑制剂-卡比多巴,（二）L-Dopa增效药,2.MAO-B选择性抑制药司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解3.硝替卡朋：抑制COMT,（二）L-Dopa增效药,溴隐亭激动黑质-纹状体通路的DA2-R激动结节漏斗部的DA2受体：减少催乳素和生长激素的释放临床应用:1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2、闭经或乳溢3、垂体瘤,（三）DA受体激动药,金刚烷胺（Amantadine）：抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用有协同作用。可能机制：1.（+）多巴胺释放2.（-）多巴胺再摄取3.（+）多巴胺受体4.（-）胆碱作用,（四）促DA释放药金刚烷胺,疗效不如左旋多巴。用于：1.轻症患者2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者3.与左旋多巴合用，50%进一步改善症状4.抗精神病药引起帕金森病常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。丙环定（procyclidine）,抗胆碱药,第二节治疗阿尔茨海默病药,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。,老年性痴呆,临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。解剖基础：海马组织结构的萎缩。功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,发病机制不清楚,1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。2.M受体激动药：占诺美林等。3.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。4.改善微循环药物：麦角类衍生物。5.钙拮抗药：尼莫地平等。6.其他：神经营养因子等。,药物分类,第三节胆碱酯酶抑制药,1.可逆性抑制胆碱酯酶。2.促进乙酰胆碱的释放。3.增加大脑皮质和海马的N受体密度。4.加强神经肌肉传递。5.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。,他克林药理作用及机制,个体差异较大食物明显影响其吸收肝中代谢T1/224小时,他克林体内过程,【临床应用】与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。,【不良反应】最常见的是肝毒性，还有一些胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、消化不良等，大剂量胆碱综合征女性。,他克林,为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比：多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。外周不良反应很少，患者耐受性较好。,多奈哌齐（donepezil）,属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有肝毒性。,石杉碱甲（huperzineA）,为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递。用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。,美曲磷酯（metrifonate）,又称敌百虫，是目前用于AD治疗的惟一以无活性前药形式存在的AChE抑制剂。,加兰他敏（galantamine）,M胆碱受体激动药占诺美林,M1受体选择性激动药，为目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良