肺癌个体化放疗指南

Tailored RT for Lung Cancer,肺癌个体化放疗,烟台海港医院 急诊科 王功军,报告大纲Outline,突破肺癌放疗的瓶颈个体化靶区勾画个体化照射剂量个体化施照方式SBRT 对外科的挑战肺癌个体化放疗探讨,靶区勾画-个体化,术后靶区勾画较大差异,目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧荷兰分析了来自不同中心17位放疗专家 勾画 IIIA(N2)-NSCLC术后靶区不同医生间术后放疗靶区勾画存在较大差异相同医生不同时间勾画的靶区也有较大差异前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异,Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76:1106-1113,IIIA术后放疗靶区的勾画,群体化: 2DRT 3DCRT IMRT 提高靶区的照射剂量和适形指数降低正常组织及敏感器官的剂量个体化 :IGRT和ART(4DCT和CBCT)减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间)改善器官运动对剂量学的影响(分次治疗中),电脑中计划(错觉),实际治疗(现实),计划靶区对放疗影响 PTV,解决好摆位误差和呼吸运动导致的误差,Motion Management(呼吸运动)ITV-based Gating Breath-hold Tracking,4DCT技术确定内靶区,早期非小细胞肺癌 区域淋巴结设野原则,早期患者(T1-2N0M0) 不行预防照射Green Journal: Yu J.M et alCT NPV=86.5; PET/CT NPV= 90.6%Grills S et al. J Clin Oncol. 2010局部失败几率：4-5%；Wedge:21-26%区域失败几率：0-5%; Wedge:18-22%局部加区域为：5-10%; Wedge:29-33%中国资料: 不行预防时区域失败率100; (取决于增殖与乏氧)Daily Verification & QA: 3D or 4D/On-line KV or MV IGRT误差权重：常规分割-2/60Gy=3.3%；立体定向-12/48Gy=25%Organ Motion Control: ABC/Gating/4D-CT/Planning/Delivery较小手术更能提高局控率：原因在于其靶区外放的范围同样得到合理照射，而手术无法做到(Rutten IJROBP 2006),Compact Dose Deposition & OAR,So.All of the lung Ca for the trial must be in this peripheral zone!,Phase I Dose Response for Local Control,Current RTOG SBRT Studies,Medical inoperable peripheral:Peripheral lesion: 48Gy in 4fxsCentral lesion:Phase I dose escalation: 50Gy in 5fxs Operable & peripheral lesion:54-60Gy in 3Fxs,Ablative Dose: BED100Gy,RTOG 0236: BED54 Gy in 3 Fx to GTV + 5-10 mm 151Gy Too toxic for central lesionJCOG 0403:48Gy in 4 Fx to I/C (40 Gy to PTV) 106Gy High recurrence for T2MDACC:50Gy in 4 Fx to PTV (GTV+11mm) 113GyAround 54Gy to GTVKeep 35-40Gy off critical normal tissues,Optimal SBRT Regimen?,VU University: Risk-Adapted SBRT 60GyIdeal location: 20Gy3fxVery Peripheral: 12Gy5fxCentral located: 7.58fxLocal relapse in 7 of 219 patients2/129 for T1 and 5/90 for T2,SBRT vs 3DCRT vs Heavy Ion RT,肺癌个体化 放疗思考,肺癌放疗模式转化Advances of Radiation Oncology,经验医学,个体医学,循证医学,失败与尝试结果难重复,循证是治疗之本即快速应用信息,为量体裁衣可最大优化,疗效,常规RT追求,损伤,个体化追求,疗效,损伤,最佳平衡,最大优化,William Osler(1849-1919),假如个体之间没有如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术,1892年提出个体化医学,放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化,本人对放射治疗的见解,肺癌异质性对放疗的挑战,比较解剖与功能影像引导放疗,GTV,PTV,Anatomical Image Guided IMRT or IGRT,Biological Image Guided RT=BGRT, Dose Painting,PTV-Low Dose,GTV-Conventional Dose,hGTV-Higher Dose,Dose homogeneity preferred,Whole organirradiation required,Dose inhomogeneity preferred,ProliferatingTV,PGTV,Dose in the target is uniformed,ProliferationAppotosis,Cellular Image,Molecular Image,EGFR, P53,VEGF,Hypoxia Cell Density,Tissue Image,Tissue Image,Molecular Image,影响个体化放疗差异的因素,RT Response,Radiosensitivity,Age,Gender,Performance Status,Staging,Pathology,BiologicCharacteristics,Gene Mutation,Gene Expression,Gene Rearrangement,分子病理和分子影像-肿瘤个体化治疗基石,Molecular pathology is the GPS of medical oncology & Molecular imaging is the GPS of Radiation oncology,个人之拙见,It should be patient based & not physician based personalized therapy,分子影像引导的个体化放疗Molecular Image & Personalized RT,个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区,新型分子影像技术-乏氧显像,通过基础和临床研究, 成功实现 FETNIM PET/CT 肿瘤乏氧显像放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效,Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer. 2010;11:335,2008年ASCO大会最先报道，ASCO Daily News专题评论为: “该研究首次采用FETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”,肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关,肺癌FETNIM PET/CT显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关,总生存率,随访时间（月）,乏氧体积23.85乏氧体积23.85P=0.041,Cancer Sci 2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub,新型分子影像技术-EGFR受体显像,通过细胞-动物-临床系列研究，创建PD153035 PET/CT EGFR显像技术应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画,意大利博洛尼亚大学Pantaleo教授在国际影像学排名第一的J Nucl Med专题评述: “国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”,EGFR系统显像技术,EGFR显像预测靶向治疗疗效,A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase II Trial of Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with Activating Mutation of EGFR,Primary Endpoint:PFS,Secondary Endpoint：ORR /LCR/ /OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker,(RECEL ML 28545; PI: Yu J.M),The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of lung ca could significantly decrease RT dose of the functional lung,功能影像引导放疗计划优化,99mTC-MAA灌注,融合图像,蓝色:正常功能区黄色:肺无功能区,放疗计划保护肺正常功能区域,Li B.S, Chin Med J (Engl) 2009, 122:509-513,FLT PET/CT与肿瘤微血管密度相关,68 patients underwent FLT PET/CT followed by surgeryTumor FLT SUVmax correlated with Ki-67 LI CD105-MVDPts with a lower CD105-MVD had a longer median survival time than those with a higher CD105-MVD FLT PET/CT is helpful in assessing antiangiogenic therapy,Yang W et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39,Ki-67,CD105-MVD,PET,CT,PET/CT,VEGF RGD Imaging in Chest Wall Metastasis,HE stain,Primary Tumor,Metastasis Tumor,FDG PET-CT放疗前后动态变化预测疗效,Lopez et al, JNM in press,FDG PET SUVmax是对早期NSCLC SBRT后局部复发的强预测因子,Local control based on SUVmax,Takeda et al., Radiotherapy and Oncology 2011，,Distributions of SUVmax for controlled and recurrent tumors,SUV治疗前=9.2时，预测复发 和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为77 、82 和79 SUV治疗后4.0时，预测复发 和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为77、 100 和87,Yu, et al. AJCO, 2008, 31,SUV界值预测复发转移,ROC曲线,肺癌个体化放疗策略制定,年龄性别身体状况治疗选择,传统因素(病人因素),肿瘤位置肿瘤分期病理类型,传统因素(肿瘤因素),医生水平医生责任治疗依从,传统因素(治疗因素),分子影像引导个体化放疗,依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的 不均质靶区给与个体化剂量施照(Dose Painting)临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括 肿瘤负荷: FDG and choline 肿瘤增殖: FLT肿瘤乏氧: FETNIM, FMISO,生物个体化放疗,图像引导肺癌个体化放疗的系统研究,图像引导个体化放疗靶区勾画,图像引导个体化射线精确施照,个体化放疗剂量 以及分割模式,正常组织个体化 放射损伤规避,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,CT影像标准放疗靶区对照组,功能分子图像个体化放疗靶区组,对比近期疗效、肿瘤局部控制率和毒副反应，进一步优化调整个体化靶区的勾画方法,三维适形调强放疗计划DT66Gy/2Gy/6.5W（内科会诊制定化疗方案）,常规靶区,生物靶区,拟行放射治疗的NSCLC患者100例,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,比较不同模拟定位技术肿瘤呼吸运动范围（ITV）,四维CT,呼吸控制,慢速CT,螺旋CT,比较对放疗计划剂量体积参数